《Frontiers in Endocrinology》：Trace element imbalance and oxidative-inflammatory dysregulation in women with endometriosis
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背景：子宫内膜异位症（endometriosis）是一种与氧化应激（oxidative stress）、免疫失调及微量元素稳态改变相关的慢性炎症性、雌激素依赖性疾病。本研究探讨子宫内膜异位症女性血清微量元素、氧化应激生物标志物（oxidative-stress
背景：子宫内膜异位症（endometriosis）是一种与氧化应激（oxidative stress）、免疫失调及微量元素稳态改变相关的慢性炎症性、雌激素依赖性疾病。本研究探讨子宫内膜异位症女性血清微量元素、氧化应激生物标志物（oxidative-stress biomarkers）与炎症细胞因子（inflammatory cytokines）之间的关联，重点关注其在疾病病理生理学中的相互作用及其作为整合生物标志物谱（integrated biomarker profiling）的潜在应用价值。材料与方法：共纳入120名女性，包括60例子宫内膜异位症患者和60名健康对照。采用石墨炉原子吸收分光光度法（graphite furnace atomic absorption spectrophotometry, GFAAS）测定血清微量元素（As、Pb、Cd、Hg、Cu、Fe、Zn和Se）浓度。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）方法检测氧化应激生物标志物（MDA、SOD、谷胱甘肽（glutathione）和8-OHdG）及炎症细胞因子（TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-6、IL-1β和IL-10）。组间比较前采用Shapiro–Wilk检验评估数据分布。微量元素和氧化应激生物标志物呈非正态分布，采用Mann–Whitney U检验分析；炎症细胞因子变量符合正态性假设，采用非配对Student's t检验分析。生物标志物之间的关联采用Spearman秩相关分析评估。结果：与健康对照相比，子宫内膜异位症女性血清As、Pb、Hg、Cu和Fe水平显著升高，Zn和Se水平显著降低。氧化应激谱分析显示，子宫内膜异位症组MDA、SOD和8-OHdG水平显著升高，谷胱甘肽水平显著降低（p < 0.001）。炎症谱分析显示，TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10水平显著升高，而IFN-γ显著降低；TGF-β呈非显著性升高趋势。Spearman相关分析发现微量元素、氧化应激生物标志物与炎症细胞因子之间存在选择性关联，包括Cu与IL-1β、As与TGF-β呈正相关，Fe与谷胱甘肽呈负相关。结论：子宫内膜异位症女性表现出微量元素状态、氧化还原稳态（redox homeostasis）和炎症信号传导的协同改变。所观察到的关联提示存在相互联系的氧化还原-炎症表型（redox-inflammatory phenotype），可能参与构成与子宫内膜异位症相关的生物学应激环境。上述发现支持进一步研究微量元素和氧化应激谱作为疾病相关生物学改变的潜在生物标志物，但仍需更大规模的多中心及纵向研究以确立其临床相关性和因果关系。
研究背景：子宫内膜异位症是一种以持续免疫激活、氧化应激和组织稳态改变为特征的慢性炎症性疾病，其发病机制复杂。锌（Zn）和硒（Se）等必需微量元素参与抗氧化防御，而铅（Pb）、汞（Hg）、砷（As）等潜在毒性元素暴露可能加重氧化与炎症负荷。慢性炎症、氧化应激与微量元素稳态改变三者汇聚，提示其间存在复杂的分子互作，但目前关于血清微量元素与氧化应激标志物、炎症细胞因子在子宫内膜异位症中整合关联的研究仍不充分，且缺乏将其作为整合生物标志物谱的评估。为此，研究人员开展本项研究，以期从微量元素稳态、氧化还原平衡与炎症信号三个维度揭示疾病相关的分子改变。研究人员开展了病例对照研究，得出子宫内膜异位症女性存在微量元素失衡、氧化还原稳态破坏与炎症信号协同改变的结论，并提示其可能构成相互联系的氧化还原-炎症表型，为疾病生物学特征刻画及潜在生物标志物研究提供了假说生成性证据。
关键技术方法：研究于2024年1月至2025年1月在印度贝拿勒斯印度教大学医学科学研究所Sir Sunder Lal医院妇产科母婴健康中心开展，经该研究所伦理委员会批准（批准号Dean/2021/EC/9397）。初筛135名女性，最终纳入120名（60例经腹腔镜/组织病理学确诊的子宫内膜异位症患者，按修订版美国生殖医学学会（ASRM）分类为I–IV期；60名无临床或腹腔镜证据的健康育龄对照）。样本量以G*Power 3.1估算（Cohen's d = 0.60，α = 0.05，80%效能，每组最少45例）。血清微量元素采用石墨炉原子吸收分光光度法（GFAAS）测定；氧化应激标志物（MDA、SOD、谷胱甘肽、8-OHdG）与炎症细胞因子（TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-10）采用ELISA法测定；统计分析采用SPSS 26.0，依据Shapiro–Wilk检验结果选择Mann–Whitney U检验、非配对Student's t检验及Spearman秩相关分析，并计算效应量（r）。
研究结果：临床与生化特征比较：与对照相比，子宫内膜异位症组血清LH、FSH、泌乳素（prolactin）、T4、TSH及CA-125水平显著升高（均p < 0.05），T3与BMI无显著差异；病例组年龄显著低于对照组（29.13 ± 5.44岁 vs. 32.40 ± 8.44岁，p = 0.013）。血清微量元素比较：Mann–Whitney U检验显示，病例组As（U = 1169.50，Z = ?3.31，p = .001，r = .30）、Pb（U = 620.50，Z = ?6.19，p < .001，r = .57）、Hg（U = 970.00，Z = ?4.36，p < .001，r = .40）、Cu（U = 952.50，Z = ?4.45，p < .001，r = .41）及Fe（U = 747.50，Z = ?5.52，p < .001，r = .50）平均秩显著高于对照组；对照组Zn（U = 906.50，Z = ?4.69，p < .001，r = .43）与Se（U = 748.00，Z = ?5.52，p < .001，r = .50）平均秩显著更高；Cd差异无统计学意义（U = 1458.00，Z = ?1.80，p = .073，r = .16）。由此得出子宫内膜异位症患者存在选择性血清微量元素改变。氧化应激生物标志物比较：病例组MDA（U = 627.00，Z = ?6.16，p < .001，r = .56）、SOD（U = 0.00，Z = ?9.45，p < .001，r = .86）与8-OHdG（U = 540.50，Z = ?6.61，p < .001，r = .60）平均秩显著升高，谷胱甘肽平均秩显著降低（U = 309.50，Z = ?7.83，p < .001，r = .71），提示患者存在明显的氧化应激谱改变。炎症细胞因子比较：非配对Student's t检验显示，病例组TNF-α（66.93 ± 2.353 pg/mL vs. 58.82 ± 2.103 pg/mL，p = 0.0008）、IL-6（54.25 ± 2.600 pg/mL vs. 46.04 ± 2.283 pg/mL，p = 0.0020）、IL-1β（51.24 ± 1.883 pg/mL vs. 44.46 ± 1.743 pg/mL，p = 0.0005）与IL-10（49.65 ± 2.420 pg/mL vs. 42.75 ± 2.052 pg/mL，p = 0.0051）显著升高，IFN-γ显著降低（11.27 ± 0.5713 pg/mL vs. 13.95 ± 0.634 pg/mL，p < 0.0001），TGF-β呈非显著性升高趋势（134.8 ± 2.847 pg/mL vs. 129.6 ± 3.121 pg/mL，p = 0.0736），表明患者炎症与免疫细胞因子谱发生改变。相关性分析：Spearman分析显示，As与TGF-β呈显著正相关（ρ = .322，p = .012），Zn与TGF-β呈正相关（ρ = .305，p = .018），Pb与MDA（ρ = ?.305，p = .018）及TGF-β（ρ = ?.288，p = .026）呈负相关，Cu与IL-1β呈中度正相关（ρ = .389，p = .002），Fe与谷胱甘肽呈负相关（ρ = ?.258，p = .047），8-OHdG与IL-10呈显著负相关（ρ = ?.368，p = .004），IL-1β与IL-10呈负相关（ρ = ?.255，p = .049），提示微量元素状态与特定炎症、抗氧化反应之间存在选择性关联。
讨论部分：研究指出，既往研究亦报道子宫内膜异位症患者存在微量元素谱改变，卵巢内异症病灶中可见铁及潜在毒性环境元素蓄积，与本研究结果大体一致；研究间差异可能反映膳食摄入、环境与职业暴露、地理特征及分析方法的不同，本研究虽通过纳入标准排除吸烟与酗酒，但未全面量化膳食、职业及环境暴露史。氧化应激方面，MDA与8-OHdG升高分别提示脂质过氧化增强与氧化性DNA损伤加重，谷胱甘肽降低而SOD升高可能反映酶性与非酶性抗氧化防御的不同响应，与既往关于子宫内膜异位症氧化失衡的报道一致。炎症方面，TNF-α、IL-1β、IL-6升高与疾病持续炎症环境相符，可能参与炎症信号传导、病灶形成与组织重塑，IFN-γ降低可能反映免疫调节改变，IL-10升高可能为代偿性抗炎反应，但鉴于细胞因子仅在单一时间点测定，上述解释应谨慎。相关性方面，As和Zn与TGF-β正相关、Cu与IL-1β正相关、Fe与谷胱甘肽弱负相关，提示微量元素状态差异可能与特定炎症及抗氧化反应相关；但横断面设计无法判断这些改变是疾病的原因还是结果，且可能受膳食、环境暴露、疾病特征等未测量因素影响。铅的负相关尤需谨慎解读，不应视为铅具有保护作用，而可能反映复杂生物学调节、暴露模式差异或残余混杂。8-OHdG与IL-10负相关、IL-1β与IL-10弱负相关提示氧化性DNA损伤、炎症信号与抗炎调节之间的关联，但相关强度有限，且为探索性多重两两比较，需谨慎解读。研究强调，微量元素失衡、氧化损伤、抗氧化防御改变与炎症细胞因子失调共存，凸显了疾病相互联系的分子机制，支持整合生物标志物谱在改善疾病特征刻画中的作用，并为后续机制与纵向研究提供假说生成性证据。局限性包括：样本量相对有限且来自单中心；病例组年龄显著低于对照组，年龄可能影响微量元素稳态、氧化应激反应与细胞因子谱，残余年龄混杂无法排除；病例均合并不孕而对照为有生育力女性，可能引入选择偏倚；未全面评估膳食、环境与职业暴露史；横断面病例对照设计无法确定时间或因果关系；未对多重两两比较进行正式校正。研究结论（翻译）：子宫内膜异位症女性表现出微量元素状态、氧化还原稳态与炎症信号的协同改变。As、Pb、Hg、Cu和Fe升高与Zn、Se降低伴随MDA、SOD和8-OHdG升高及谷胱甘肽降低，并伴有炎症细胞因子的显著改变。微量元素、氧化应激生物标志物与炎症细胞因子之间的选择性关联进一步支持子宫内膜异位症中存在相互联系的氧化还原-炎症表型。总体而言，研究结果表明微量元素稳态破坏与子宫内膜异位症女性的氧化应激及炎症失调密切相关。本研究观察到的整合生物标志物谱支持以下观点：毒性元素与必需微量元素、氧化应激标志物与细胞因子之间的相互作用共同构成子宫内膜异位症的全身分子图景。上述发现为未来机制性与纵向研究提供了假说生成性证据，并凸显了整合生物标志物谱在改善疾病特征刻画和识别潜在治疗靶点方面的价值。
