《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Factors associated with oral HPV infection and clearance in people living with HIV and populations at increased risk of HIV acquisition: a systematic review and meta-analysis
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背景：口腔人乳头瘤病毒（HPV）感染是多数HPV相关口咽癌的前驱事件，但HIV感染者（PLWH）及HIV感染高风险人群中口腔HPV患病率与发病率的影响因素尚不明确。方法：检索PubMed、Embase与Cochrane Library（截至2026年7月10日
背景：口腔人乳头瘤病毒（HPV）感染是多数HPV相关口咽癌的前驱事件，但HIV感染者（PLWH）及HIV感染高风险人群中口腔HPV患病率与发病率的影响因素尚不明确。方法：检索PubMed、Embase与Cochrane Library（截至2026年7月10日），纳入在成人HIV感染者或HIV感染高危人群中开展的、经实验室确诊的口腔HPV患病率、发病率或清除率的观察性研究。采用随机效应Meta分析合并校正后效应估计值，并以GRADE系统评价证据质量。结果：共纳入27项研究，累计报告样本量13,625人，其中25项纳入Meta分析。对于口腔HPV患病率，吸烟（n = 8；OR，2.11；95% CI，1.58–2.83）、HIV感染（n = 6；OR，2.44；95% CI，1.69–3.52）及较低CD4细胞计数（n = 8；OR，3.02；95% CI，2.10–4.35）与更高的感染比值显著相关，而饮酒、近期口交性伴数及HIV病毒载量则无显著关联。对于口腔HPV发病率，较多近期口交性伴数（n = 3；HR，1.88；95% CI，1.41–2.49）、较多终生口交性伴数（n = 3；HR，2.19；95% CI，1.03–4.68）、HIV感染（n = 2；HR，1.90；95% CI，1.20–3.02）、较低CD4细胞计数（n = 4；HR，1.85；95% CI，1.43–2.40）及较高HIV病毒载量（n = 2；HR，2.51；95% CI，1.28–4.93）与发病率升高显著相关，而吸烟与饮酒则无显著关联。HIV感染与口腔HPV清除率降低呈边缘性关联（n = 3；HR，0.43；95% CI，0.19–1.00）。证据确定性为低至极低。结论：吸烟与口腔HPV患病率相关，而较多的口交暴露及较高的HIV病毒载量与发病率关联更为明确。HIV感染与较低CD4细胞计数与上述两种结局均相关，而关于清除率的证据仍无定论。尚需进一步开展前瞻性研究。
**研究背景与问题提出**
HPV相关口咽鳞状细胞癌在头颈部肿瘤负担中所占比重不断上升，尤其在多数高收入地区，其中HPV16型导致大多数HPV驱动肿瘤。持续性致癌型口腔HPV感染是关键的可检测前驱状态，尽管由感染进展为恶性肿瘤并不常见且可能历时数年，因此持续感染而非短暂检出才是更具生物学相关性的自然史终点。与一般人群相比，HIV感染者（people living with HIV，PLWH）即使在抗逆转录病毒治疗时代仍承受不成比例的HPV相关肿瘤负担，包括口咽癌。与此差异相一致，口腔高危型HPV及HPV16在PLWH中的患病率高于HIV阴性人群。口腔HPV患病率、发病率与清除率代表感染自然史的不同侧面：患病率同时反映感染获得与持续时间，发病率反映随访期间新检出的感染，清除率反映可检出感染的消退。PLWH口腔HPV负担过高具有生物学合理性，因为细胞免疫功能受损可能削弱对HPV感染上皮的控制，并促进HPV获得与持续。纵向数据显示HIV阳性成人、尤其是有HIV控制不良史者口腔HPV患病率更高且持续更久；较低CD4细胞计数与可检测的HIV病毒血症亦与口腔HPV相关，提示免疫能力与病毒学控制塑造易感性。行为暴露可能叠加免疫脆弱性，因为口腔HPV经亲密黏膜接触传播，并反复与性暴露及烟草使用相关；近期口交性伴与累积终生口交性伴可能反映暴露的不同维度，包括短期获得与累积接触；吸烟在PLWH中尤为相关，HIV可能放大吸烟与口腔高危HPV检出的关联；相比之下，饮酒与口腔HPV的关系仍不一致。既往系统评价主要描述PLWH口腔HPV的患病率与负担，而非定量评价其决定因素；尽管已有纵向研究探讨口腔HPV的获得与清除，与现患感染和incident感染相关的因素仍未得到充分整合与比较。因此，本研究旨在分别系统评价行为因素与HIV相关因素同口腔HPV患病率、发病率及清除率的关联，并探索研究间异质性的潜在来源。
**方法与主要技术手段**
研究人员按照PRISMA指南开展系统评价，方案于PROSPERO注册（CRD420261446947），检索PubMed、Embase与Cochrane Library自建库至2026年7月10日的文献（未注明具体样本队列来源，证据来自已发表研究）。主要关键方法包括：由两名评价者独立筛选文献与提取数据、以第三名评价者仲裁分歧；采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价偏倚风险；采用R 4.5.0软件meta包进行随机效应Meta分析，合并最大程度校正的效应估计值并以95%置信区间（confidence interval，CI）报告，患病率采用比值比（odds ratio，OR），发病率与清除率采用风险比（hazard ratio，HR），以I2统计量评估异质性并行亚组分析与Meta回归，以漏斗图及Egger、Begg检验评估发表偏倚；并采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE）框架评定证据总体确定性。
**研究结果**
研究选择：检索三个数据库共识别1,340条记录，另从其他来源获得7条；去除424条重复记录后筛选923条，排除506条；评估417篇全文，排除390篇，最终27项研究纳入系统评价、25项纳入Meta分析。
研究特征：共纳入27项观察性研究，包括12项前瞻性队列研究与15项横断面研究，累计报告样本量13,625人；研究对象以中青年成人为主，平均或中位年龄多在30岁末至50岁初；报告男男性行为者（men who have sex with men，MSM）状态的研究中约70%为MSM，约62%报告的研究对象为PLWH；研究多在美国（n = 11）、意大利（n = 3）与荷兰（n = 3）开展，3项研究纳入墨西哥参与者（含1项多国研究）；按NOS，14项（51.9%）为低偏倚风险、11项（40.7%）为中等、2项（7.4%）为高偏倚风险。
与任何口腔HPV患病率相关的因素：吸烟与感染比值显著升高相关（8项研究、10个效应估计；OR，2.11；95% CI，1.58–2.83；I2 = 0%）；饮酒无显著关联（OR，0.88；95% CI，0.64–1.21；I2 = 24.5%）；近期口交性伴数较多与估计比值升高相关但无统计学意义且异质性较大（OR，1.40；95% CI，0.59–3.32；I2 = 72.8%）；终生口交暴露较多在单一贡献研究中与患病率显著相关（OR，3.20；95% CI，1.41–7.26）；HIV感染与现患口腔HPV感染比值显著升高相关（6项研究；OR，2.44；95% CI，1.69–3.52；I2 = 33.4%）；较低CD4细胞计数与约三倍升高的感染比值相关（8项研究；OR，3.02；95% CI，2.10–4.35；I2 = 14.9%）；较高HIV病毒载量估计比值升高但未达统计学意义（3项研究；OR，1.59；95% CI，0.93–2.74；I2 = 21.0%）。亚组分析显示按HPV型别、HIV状态或地理区域分组的组间差异均无统计学意义。证据确定性对HIV状态、CD4细胞计数及终生口交性伴为低，其余因素为极低；漏斗图及Egger、Begg检验提示吸烟与口腔HPV患病率关联存在发表偏倚（P = 0.032与0.025）。
与任何口腔HPV发病率相关的因素：吸烟与获得口腔HPV感染的风险无显著关联（5项研究；HR，1.26；95% CI，0.83–1.92；I2 = 54.0%）；饮酒亦无显著关联（单一研究2个估计；HR，0.90；95% CI，0.50–1.64；I2 = 0%）；近期口交性伴数较多与发病率升高显著相关（3项研究；HR，1.88；95% CI，1.41–2.49；I2 = 0%）；终生口交性伴数较多亦与感染风险升高相关（3项研究、4个估计；HR，2.19；95% CI，1.03–4.68；I2 = 68.4%）；HIV感染与incident口腔HPV感染风险显著升高相关（2项研究；HR，1.90；95% CI，1.20–3.02；I2 = 56.5%）；较低CD4细胞计数与发病率升高相关（4项研究；HR，1.85；95% CI，1.43–2.40；I2 = 0%）；较高HIV病毒载量亦与发病率风险升高显著相关（2项研究；HR，2.51；95% CI，1.28–4.93；I2 = 0.2%）。亚组间差异均无统计学意义。证据确定性对近期口交性伴与CD4细胞计数为低，其余因素为极低。
与口腔HPV清除率相关的因素：吸烟与较低的估计清除风险相关，但未达统计学意义（2项研究、3个估计；HR，0.75；95% CI，0.56–1.01；I2 = 0%）；口交性伴数与清除率无显著关联（2项研究；HR，0.81；95% CI，0.05–14.37；I2 = 92.2%）；HIV感染与较低的估计清除风险相关（3项研究；HR，0.43；95% CI，0.19–1.00），但置信区间触及无效值且异质性较大（I2 = 88.3%）；较低CD4细胞计数与清除风险降低相关但无统计学意义（3项研究；HR，0.65；95% CI，0.27–1.53；I2 = 60.5%）；较高HIV病毒载量在单一贡献研究中与较低清除风险相关但无统计学意义（HR，0.15；95% CI，0.02–1.12）。总体而言，所研究因素与口腔HPV清除率的关联仍无定论，所有评价因素的证据确定性均为极低。
**讨论与结论**
讨论指出，行为因素与HIV相关因素同口腔HPV患病率及发病率呈现不同模式的关联：HIV感染与较低CD4细胞计数一致地与现患及incident口腔HPV感染相关，凸显HIV相关免疫抑制在感染不同阶段的重要性；相反，吸烟与患病率显著相关而与发病率无关，近期口交暴露与较高HIV病毒载量则与incident感染关联更明确。上述发现强调在评价口腔HPV决定因素时区分患病率与发病率的重要性，因为现患感染同时反映获得与感染持续时间，这一区分具有临床意义，因持续性致癌型口腔HPV感染与HPV相关口咽癌发生相关。HIV感染与较低CD4细胞计数的关联与既往显示PLWH口腔高危HPV负担更高的证据一致，其与较低CD4计数的关联具有生物学合理性，因细胞介导免疫受损可能损害HPV特异性免疫监视并促进感染获得与病毒持续检出。较高HIV病毒载量与发病率显著相关而与患病率无关，提示HIV病毒学活动可能与新检出感染尤为相关，但贡献研究数量有限需谨慎解读。吸烟这一潜在可改变暴露与患病率显著相关而与发病率无关，提示吸烟可能通过初始获得之外的机制（包括延长感染持续时间或损害局部黏膜免疫）促成可检出HPV负担，但吸烟与清除率降低的关联未达统计学意义，该解释仍属推测。近期口交性伴数较多与发病率显著相关而与患病率无关，支持近期性暴露与新检出感染的相关性；终生口交暴露较多与两种结局均相关，但患病率估计来自单一研究且发病率分析异质性较大。饮酒与两种结局均无显著关联，但发病率估计来自单一研究，现有证据不足以排除潜在关联；口腔与肛门HPV感染可在高危男性中共存，但基因型一致性常有限，提示单一黏膜部位的检出是另一解剖部位感染的不完善替代指标。关于清除率的证据较患病率与发病率更不确定，所研究的行为或HIV相关因素均未显示与清除率的统计学显著关联，HIV感染与较低估计清除风险相关但异质性较大且证据确定性极低；随访时长、HPV基因型定义及确认清除所需连续阴性检测次数的差异也可能导致研究间结果不一致；报告HPV持续而非清除的研究纳入系统评价但未与清除结局定量合并。局限性包括：纳入研究均为观察性，不能排除残余混杂与反向因果；发病率与清除率分析基于相对较少研究，暴露定义、HPV基因型与随访程序的差异可能造成异质性；口腔HPV清除率与饮酒的证据尤为有限；Egger与Begg检验应用于仅含2至5项研究的分析时统计效能很低，发表偏倚评估结果需谨慎解读。
结论部分译文：PLWH及HIV感染高风险人群中的口腔HPV患病率与发病率与不同的行为及免疫因素相关。HIV感染与较低CD4细胞计数与现患及incident口腔HPV感染均相关，而吸烟与患病率关联更明确，近期口交暴露与较高HIV病毒载量则与发病率关联更明确。关于HPV清除率的证据仍无定论。上述发现强调在评价口腔HPV决定因素时区分感染患病率与发病率的重要性，并可为未来纵向研究与针对性预防策略提供参考。
