《Frontiers in Psychiatry》：Depression in autism spectrum disorder: a scoping review of pharmacologic, neuromodulation, and psychosocial interventions
引言：重性抑郁障碍（MDD）在自闭症谱系障碍（ASD）中较为常见，但其诊断与治疗因症状重叠、非典型表现、述情障碍（alexithymia）及ASD特异性证据有限而趋于复杂。方法：研究人员对PubMed、PsycINFO及参考文献列表进行了范围综述，检索1995年至2025年间发表的、考察ASD中抑郁症状的药物、神经调控及心理社会干预的研究。结果：心理社会干预，包括自闭症适应性认知行为治疗（CBT）、正念疗法、辩证行为治疗（DBT）取向方法、行为激活、PEERS、运动及动物辅助治疗，在开放标签研究和小型随机试验中与抑郁症状改善相关。神经调控研究结果尚属初步，而电休克治疗（ECT）与深部脑刺激（DBS）的证据主要基于个案。药物治疗推荐主要基于专家共识和间接证据，而非ASD特异性对照试验。讨论：ASD中的抑郁治疗仍研究不足。未来需要采用ASD验证的抑郁评估工具、覆盖更广泛支持需求人群、并评估功能性与长期结局的更大规模对照试验。
**1 引言**
自闭症谱系障碍（ASD）以社交沟通差异、受限/重复行为及感觉加工变异为特征，影响近1/31的儿童，且全球患病率持续上升。ASD中精神共病常见，Simonoff等报告70%的儿童至少存在一种共病障碍，41%存在两种及以上。Joshi等证实，被精神病学转诊的ASD青少年承受着显著的精神共病负担。抑郁障碍亦较为普遍，ASD总体终生患病率合并估计为14.4%，ASD成人中达37%。重性抑郁障碍（MDD）表现为持续心境低落、快感缺失、无价值感及认知/躯体症状，导致个体病痛、关系紧张，并在美国造成每年逾3000亿美元的经济负担。在ASD个体中，社交逆境放大风险：欺凌、就业障碍、社交隔离与孤独感均为公认的抑郁促成因素。然而证据仍呈碎片化。既往研究方法学异质性显著（如年龄、未经验证的量表、诊断遮蔽），可能低估了疾病负担。目前尚无标准化治疗路径；临床医生尽管在药物、心理社会及神经调控领域均缺乏ASD特异性证据，仍从神经典型人群数据外推。本综述全文统一使用"ASD个体"这一表述，同时承认自闭症社群中不同成员分别偏好以人为本与以身份为先的语言。本范围综述遵循PRISMA-ScR指南，综合1995至2025年PubMed、PsycINFO及参考文献列表检索所得证据，旨在为临床医生、患者及家庭提供关于现有治疗选择及支持证据强度的更清晰概览。
**2 材料与方法**
**2.1 研究设计**
研究人员依据范围综述的PRISMA扩展框架（PRISMA-ScR）开展了一项关于ASD抑郁症状的药物、神经调控及心理社会干预的范围综述。鉴于ASD特异性抑郁干预研究数量有限，本综述亦纳入ASD研究中针对相关精神症状（如焦虑、情绪失调、易激惹）的间接或具临床相关性的证据，前提是这些干预常用于或推荐用于ASD抑郁症的管理。
**2.2 数据来源与检索策略**
研究人员检索了PubMed与PsycINFO数据库中1995年12月1日至2025年12月1日发表的研究。检索词结合医学主题词（MeSH）与关键词，涉及ASD（"autism spectrum disorder"、"autism"、"Asperger syndrome"）、抑郁（"major depressive disorder"、"depression"、"depressive symptoms"）及干预相关研究设计（"clinical trial"、"randomized controlled trial"、"intervention"）。对纳入原始研究及相关系统综述的参考文献列表进行人工筛查以识别其他合格原始研究。经人工参考文献筛查识别的记录与电子数据库检索所得记录一并导入Covidence，在题录与摘要筛查前去除重复记录。仅纳入英文发表文献。选择PubMed与PsycINFO因其对ASD与抑郁相关的生物医学及心理健康文献覆盖广泛。由于原始数据库特异性检索式未予保留，研究人员根据本综述所记载的方法学与范围重建了PubMed检索策略，并置于补充材料中；该重建策略旨在为读者提供更具体的检索方法呈现，不应被解读为原始检索式。
**2.3 纳入与排除标准**
纳入标准包括：同行评议文章，报告任何年龄、经确诊ASD（基于ADOS/ADI-R、DSM/ICD标准或临床判断）参与者的临床结局数据。合格研究涵盖针对抑郁症状、MDD、内化症状、情绪失调、自杀倾向、焦虑或其他与ASD抑郁管理临床相关精神结局的干预。结局可包括经验证的抑郁量表〔如汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）、贝克抑郁量表-II（BDI-II）、患者健康问卷-9（PHQ-9）、儿童抑郁量表-2（CDI-2）、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS）〕、临床医生评定的抑郁症状改善，或相关情感与内化结局。干预性研究设计包括随机对照试验（RCT）、准实验研究、开放标签试验、试点研究、病例系列及病例报告。系统综述与荟萃分析仅用于通过人工参考文献筛查识别其他合格原始研究及提供背景信息，不作为本综述的证据单元。干预包括药物治疗（如抗抑郁药、抗精神病药、大麻素类及氯胺酮/艾司氯胺酮）、神经调控方法〔如重复经颅磁刺激（rTMS）、间歇性θ爆发刺激（iTBS）、电休克治疗（ECT）、深部脑刺激（DBS）、经颅直流电刺激（tDCS）〕及非药物方法（如CBT、DBT、正念干预、行为激活、社交技能干预、运动、动物辅助治疗、营养补充剂及微生物组导向干预）。鉴于针对MDD或抑郁症状的ASD特异性干预研究有限，研究人员有意采用较宽泛的纳入标准。当干预被认为与ASD个体抑郁管理临床相关时，评估临床相关结局（如焦虑、情绪失调、易激惹、自杀倾向、重复性消极思维、内化症状及心理健康）的研究亦被纳入。直接评估抑郁症状或MDD的研究被归类为提供直接证据，而仅评估临床相关精神结局的研究被归类为提供间接证据。同时评估抑郁特异性与相邻精神结局的研究在研究层面归类为直接证据，两类结局均在数据提取时记录。在干预层面，"直接加间接"表示证据基础既包括抑郁特异性研究，也包括仅评估相关精神结局的研究。分类由C.S.与L.A.在数据提取时依据预设纳入标准独立完成，分歧通过共识或必要时咨询第三位评审者（U.G.）解决。全文在评估ASD抑郁治疗证据时，将直接证据与间接证据分开解读。排除标准包括：ASD与非ASD混合人群研究（除非单独报告ASD个体结果）、无合格干预的非干预性或关联性研究、无临床结局的临床前或机制研究、无原始或综合临床数据的叙述性综述、方法学细节不足的会议摘要，以及与ASD抑郁相关精神或情绪结局无关的研究。
**2.4 研究选择**
C.S.与L.A.使用标准化表格独立筛查题录/摘要，随后筛查全文。分歧通过两位主要评审者讨论或咨询第三位评审者U.G.解决。PRISMA-ScR流程图见图1。
**2.5 数据提取**
采用自行开发的数据提取表记录研究特征，包括研究设计（RCT、开放标签研究及病例系列）；人群特征（年龄、性别、ASD诊断方法、智商与言语沟通能力、抑郁严重程度）；精神药理与神经调控研究的干预细节（药物、方案、剂量、疗程及ASD特异性调整）；对照（安慰剂、常规治疗或等待名单）；结局（主要抑郁量表评分、应答与缓解率、不良事件及随访时点）；以及研究发现（效应量、p值与置信区间，如报告）。
**2.6 干预分类与证据层级**
干预分为三个领域：非药物（心理治疗包括CBT、DBT、正念；技能训练如PEERS；生活方式与补充干预包括运动、动物辅助治疗、营养补充剂及微生物组导向干预）、药物（抗抑郁药包括SSRI、SNRI、非典型抗抑郁药；抗精神病药；大麻素类；氯胺酮/艾司氯胺酮）及神经调控（TMS方案包括rTMS与iTBS；ECT；DBS）。纳入原始研究的证据按研究设计总结，包括病例报告与病例系列、开放标签研究、观察性研究及RCT。系统综述与荟萃分析仅用于引文检索与背景综合。
**2.7 数据综合**
研究间存在显著异质性，包括参与者年龄范围、抑郁结局测量、智力与言语功能及干预方案的差异，故无法进行定量荟萃分析。因此，研究结果按干预领域进行叙述性综合。研究进一步依据是否直接测量抑郁症状或评估临床相关精神结局加以区分。在讨论抑郁治疗效果时，直接证据被赋予更高的解释权重，而源自相邻症状领域的结果被视为间接的、产生假说的证据。此外，还重点关注ASD特异性调整、方法学局限及文献中的主要空白。由于本综述为范围综述，未进行正式偏倚风险或证据确定性评估，而是结合研究设计、样本量、对照组设置、抑郁结局的直接性、随访时长及方法学局限对证据进行描述性解读。图2中呈现的证据强度类别为现有文献的务实性描述总结，而非正式的证据确定性评估或治疗疗效比较排序。对直接评估抑郁症状或MDD的较大规模或对照研究赋予更高的解释权重，而对较小规模的非对照研究、病例系列、病例报告及仅评估相关精神结局的研究则更为谨慎解读。
**3 结果**
研究选择：检索去重后获得552条记录。题录与摘要筛查排除440条，112篇全文进入合格性评估。其中55篇全文被排除：8篇因结局不合格，26篇因研究设计不合格，11篇因患者人群不合格，10篇为二次综述或背景资料、不作为证据单元。最终纳入57项独特原始研究（图1）。
**3.1 研究特征**
57项纳入研究涵盖与ASD个体抑郁相关的非药物、药物及神经调控干预。其中38项通过评估抑郁症状或MDD提供直接证据，19项仅通过临床相关精神结局提供间接证据。按干预领域划分，34项非药物研究包括27项直接证据与7项仅间接证据；16项药物研究包括6项直接与10项仅间接研究；7项神经调控研究包括5项直接与2项仅间接研究。多数研究聚焦于言语流利且无智力障碍的青少年与成人，亦有若干儿科及混合年龄样本。研究设计包括RCT、开放标签与试点研究、病例系列及病例报告，干预类型、疗程及结局测量差异显著。抑郁结局采用多种经验证量表评估，包括临床医生评定与自评工具，导致研究间方法学异质性。干预特征、直接与间接证据、人群、调整及主要发现总结于表1。
**3.2 非药物干预**
心理社会与行为干预是ASD个体抑郁症状研究最广泛的治疗途径。以下各节回顾ASD人群中基于心理治疗、生活方式导向及补充性非药物干预的证据。
**3.2.1 认知行为治疗**
共5项研究评估了基于CBT的干预对ASD个体抑郁症状或相关内化结局的作用。CBT是一种结构化心理治疗，针对抑郁症状背后的适应不良思维、情绪与行为。自闭症适应性CBT常使用具体语言、视觉支持、心理教育、结构化会谈及家庭参与，以提高可及性与参与度。适应性CBT在不同形式中均与抑郁症状减轻相关。ADEPT项目显示16周参与并结合视觉化日常安排映射。个体/团体CBT引导识别压力源、区分情绪及安排奖赏性活动，针对社交隔离。现有试验主要纳入言语流利、无智力障碍的青少年/年轻成人，与CBT的元认知要求相符。技术辅助CBT结果不一：视觉化网络成长型思维干预显示抑郁症状改善，而问题解决式数字CBT未能改善结局。基于现有研究，由临床医生实施、视觉结构化的CBT似具可行性。
**3.2.2 正念疗法**
共9项研究考察了ASD青少年与成人的正念干预。正念疗法（MBT）强调非评判性的当下觉察，通过接纳减少反刍与抑郁症状。在ASD个体中，调整通常采用具体指令、身体觉察练习、呼吸练习及结构化家庭练习。适应性MBT与抑郁症状、反刍及焦虑减轻、积极情感增加相关。随访研究提示，通过结构化每周冥想练习与压力源识别，获益可得以维持。强调身体感觉与呼吸觉察的方案与重复性消极思维改善相关。一项聚焦身体与情绪感知的儿科正念干预未显示抑郁症状显著变化，但报告情绪理解改善。MBT可能适合述情障碍或难以言语表达情绪状态的个体，部分研究提示其可为言语流利的ASD成人提供与其他结构化心理治疗相当的获益。新兴数字与远程医疗正念干预在ASD青少年中亦显示抑郁症状有望减轻；MINDful TIME远程医疗减少了青少年抑郁症状。
**3.2.3 辩证行为治疗**
三项研究评估了DBT取向干预对ASD成人情绪失调、自杀倾向及抑郁症状的作用。DBT整合正念接纳策略与源于CBT的改变技术，包括问题解决、技能训练与行为分析，通过个体治疗、团体会谈及电话辅导增强情绪调节。自闭症调整包括用图解/图像简化手册、采用情绪温度计进行强度评级，并纳入参与者的局限兴趣以提升参与度。尽管非抑郁特异性，DBT可能通过改善目标导向与价值行动减轻抑郁症状。在无智力障碍、伴情绪失调的ASD成人试验中，实施16次技能聚焦会谈并配合个体治疗与电话辅导，报告抑郁与绝望感改善。一项26周综合模式（每周个体心理治疗加技能训练）在随访时与抑郁症状及自杀意念的持续减轻相关。
**3.2.4 接纳承诺疗法**
一项研究考察了接纳承诺疗法（ACT）对一名ASD个体抑郁的作用。ACT通过鼓励在痛苦内在体验下仍采取价值一致行动（而非压抑）来促进心理灵活性。ACT在普通人群的焦虑、健康行为及自助中已确立，但ASD特异性抑郁证据仍非常有限。以家长为焦点的ACT项目亦在家长、儿童及家庭结局方面显示获益，但这些研究并未专门确立对自闭症青少年抑郁的疗效。ACT矩阵将体验按感觉与心理领域、趋近价值与背离价值行为进行可视化，便于具体映射障碍与目标。一项个案研究将矩阵应用于一名四十余岁、患ASD与重度MDD（以反刍、易激惹、社交隔离及感觉回避为特征）的女性。16次每周会谈强调对内在障碍与价值行动进行视觉分类，与抑郁症状从重度降至亚临床水平相关。矩阵的视觉化与具体化形式可能改善部分自闭症个体的可及性，但证据仍限于单例报告。
**3.2.5 行为激活**
一项研究评估了行为激活（BA）对ASD青少年抑郁症状与社交参与的作用。BA通过监测、安排及社交技能练习，增加奖赏性活动、减少回避，针对强化不足的环境治疗抑郁。自闭症调整优先考虑功能上有意义的活动，以应对孤独、照护依赖及社区隔离等常见抑郁驱动因素。调整包括纳入特殊兴趣、照护者强化、可预测的日常安排及预填追踪表以降低执行负担。一项针对ASD青少年的试点在标准BA基础上结合心理教育、情绪温度计、视觉支持及类PEERS社交练习（活动监测、建立友谊、沟通技能）。该试点研究中，自评抑郁症状在治疗后显著下降。
**3.2.6 社交能力训练**
共7项研究考察了PEERS及其他社交能力干预对ASD青少年与年轻成人的作用。4项研究直接评估抑郁症状，3项通过社交或相关结局提供间接证据。社交能力干预旨在改善沟通、共情与冲突解决。支持性同伴关系可缓冲青少年抑郁症状，对常经历社交隔离、排斥与欺凌（均为抑郁风险因素）的ASD青少年尤为重要。PEERS项目采用结构化训练，涵盖结交与维系朋友、会话技能、处理冲突及应对嘲弄。多项试验报告社交功能改善与同伴参与增加。Schiltz等、Fatta等、Yamada等及Hillier等的研究直接评估了抑郁症状，而两项Laugeson研究与Rabin等提供间接证据。跨国成功实施显示跨文化适应性及一致的改善。整合职业技能与社区活动的项目亦与ASD年轻成人抑郁症状减轻相关。
**3.2.7 生活方式、补充与心理社会干预**
基于技能、生活方式导向及补充性干预可能对情绪觉察有限或难以参与言语驱动治疗的ASD个体尤为有益。以下各节回顾ASD人群中运动与身体活动、营养补充剂及动物辅助治疗的证据。这些方法旨在围绕积极体验增加结构、增强情绪调节并促进有意义的社区参与。健康饮食、规律身体活动与包容性社交机会可通过培养掌控感、愉悦感、社交联结与成就感进一步支持心境。
**3.2.7.1 运动与身体活动**
三项研究评估了运动与身体活动干预对自闭症青少年与成人抑郁症状及相关情绪结局的作用。身体活动与心境、自尊、压力调节及整体心理健康改善相关。更广泛人群的荟萃分析证据将较高的身体活动水平与较低的抑郁发生率相联系。ASD个体常面临规律身体活动参与的障碍。结构化活动项目与情绪调节及行为功能改善相关。一项12周学校慢跑项目与情绪表达及自我觉察相关。"Con-Tatto"项目结合步行训练与社交技能会谈，与抑郁症状减轻相关。其他娱乐性运动干预与个人幸福感改善相关，尽管抑郁特异性效应一致性较低。
**3.2.7.2 营养补充剂**
两项研究考察了ASD中的营养补充剂与微生物组导向干预，但均未专门针对抑郁结局。益生菌为旨在恢复肠道微生物群平衡的活的非致病性微生物。微生物组-肠-脑轴调节胶质功能与神经免疫信号。ASD与抑郁均具有独特的微生物群改变特征。临床研究主要考察行为而非心境结局。两项在ASD儿童中开展的植物乳杆菌PS128与DSF益生菌RCT未发现与安慰剂相比的显著差异。二次综述报告益生菌可带来小至中等的行为改善，多菌株制剂优于单菌株产品。尚无试验直接评估益生菌对ASD青少年抑郁的作用。更广泛儿科人群显示某些菌株与ω-3脂肪酸具潜力。
**3.2.7.3 动物辅助治疗**
两项研究考察了ASD个体的动物辅助干预，其中一项为抑郁特异性试验。动物辅助治疗（AAT）使用经过训练的动物（通常为犬或马）支持情绪健康。非言语的动物交流可能更易为难以应对言语或内省要求的ASD个体所接受。伴侣动物支持情绪发展，荟萃分析显示AAT对认知、社交、行为及情绪功能有积极影响。抑郁特异性证据有限但令人鼓舞。一项10周犬辅助治疗项目与ASD成人抑郁症状减轻相关。早期发现提示AAT可能使难以接受传统谈话治疗的个体获益。家长报告亦强调养犬的类似益处。
**3.2.7.4 微生物组导向干预**
一项原始研究考察了ASD中的微生物组导向干预，包括一份具有抑郁相关结局的病例报告。粪菌移植（FMT）调节肠-脑轴。二次综述报告FMT与益生菌干预在ASD中可能带来行为获益。一份病例报告显示FMT后抑郁部分改善。仍需采用标准化抑郁测量的RCT。
**3.3 神经调控**
神经调控方法正日益被研究作为ASD个体严重或难治性精神症状的潜在干预手段。以下各节回顾ASD人群中经颅磁刺激（TMS）、电休克治疗（ECT）及深部脑刺激（DBS）的证据。
**3.3.1 经颅磁刺激**
四项研究评估了基于TMS的干预对ASD个体的作用，包括抑郁特异性开放标签试验。TMS与θ爆发刺激（TBS）方案正日益被研究作为ASD难治性抑郁的神经调控方法。四项开放标签试验提示对伴难治性MDD/PDD的ASD青少年/成人具潜在获益。左侧DLPFC单侧iTBS或双侧iTBS/cTBS（每疗程600脉冲，每日3次×10天，90%运动阈值）与各MDD量表的抑郁症状快速减轻相关。左侧DLPFC高频rTMS（每疗程3000脉冲，10 Hz，25次/6周）在一小样本开放标签研究（n=13）中报告应答率高达70%、缓解率高达40%。加速TBS（10天）与症状减轻及认知灵活性改善相关；强化TBS（30次）与约67%参与者（n=18）的HDRS缓解相关。尽管ASD存在感觉过敏，TMS在4项研究中耐受良好；不良事件一般轻微且短暂（易激惹、头皮不适、头痛、疲乏）。
**3.3.2 电休克治疗**
一项原始研究考察了ECT在ASD个体中的应用，并提供抑郁结局的直接证据。ECT在麻醉下诱发可控癫痫发作，用于严重难治性障碍。对严重抑郁、躁狂、紧张症及精神分裂症，ECT可比药物或心理治疗产生更快的应答。一份病例报告发现，维持性ECT与一名30岁、患ASD、慢性重性抑郁及紧张症的成人抑郁症状缓解相关。其他ASD中ECT的报告主要聚焦紧张症，作为背景证据而非纳入的原始证据单元讨论。
**3.3.3 深部脑刺激**
两项研究评估了DBS在伴严重精神共病的ASD个体中的作用，被归类为与抑郁相关的间接证据。DBS涉及立体定向电极植入并连接植入式脉冲发生器。其已用于治疗运动障碍，亦被探索用于攻击/自伤行为。ASD抑郁数据仅限于两项伴强迫症（OCD）共病的研究：一例个案与一个病例系列。腹侧囊/腹侧纹状体DBS与一名44岁ASD男性抑郁症状评分减轻相关，而内囊前肢腹侧（vALIC）DBS与6名难治性OCD/ASD患者约45%的抑郁症状减轻相关。
**3.4 药物治疗**
ASD个体抑郁症状的药物治疗仍因缺乏ASD特异性抑郁试验而受限。因此，现有证据大多源自专家共识、病例报告、观察性研究，或从ASD个体更广泛精神结局及普通人群治疗研究中外推。以下各节回顾抗抑郁药、抗精神病药、大麻素类及氯胺酮/艾司氯胺酮的证据。
**3.4.1 抗抑郁药**
**3.4.1.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂**
四项研究考察了SSRI在ASD个体中的应用，其中两项提供抑郁结局的直接证据，两项提供间接证据。SSRI通过抑制5-羟色胺转运体延长5-HT信号，从而增加突触5-羟色胺。尽管SSRI是普通人群MDD与焦虑的一线治疗，其在ASD中的应用主要针对焦虑与强迫症状而非抑郁（且尚无专门针对ASD抑郁的RCT）。鉴于ASD特异性疗效数据有限及对部分ASD个体耐受性的担忧，近期专家共识建议在部分患者中考虑度洛西汀、米氮平、安非他酮或伏硫西汀；然而这些推荐主要基于专家意见，而非ASD抑郁个体的RCT。两项开放标签氟西汀研究（0.2–1.4 mg/kg/日）报告非特异性行为改善，但抑郁症状未明确量化。另有两项研究提供了与ASD抑郁治疗相关的直接证据。
**3.4.1.2 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂**
一项研究考察了SNRI在ASD个体中的应用，但无研究专门评估抑郁结局。SNRI阻断5-羟色胺转运体（SERT）与去甲肾上腺素转运体（NET），增强5-HT/NE信号。其已确立用于MDD/广泛性焦虑障碍（GAD）。近期专家共识建议度洛西汀可作为伴焦虑的ASD抑郁个体的潜在治疗选择；但该推荐基于专家意见，未获ASD特异性对照抑郁试验支持。一项开放标签研究（n=8名无抑郁诊断的ASD儿童）报告文拉法辛带来定性心境改善。度洛西汀在ASD中仍属超说明书使用。
**3.4.1.3 非典型抗抑郁药**
两项研究及专家指导资料讨论了非典型抗抑郁药在ASD中的应用，但抑郁特异性直接证据仍有限。非典型抗抑郁药包括米氮平、安非他酮与伏硫西汀，因在部分ASD个体中可能较SSRI具耐受性优势而日益受到专家共识考虑。安非他酮（NDRI）抑制多巴胺/去甲肾上腺素转运体，在普通人群中获FDA批准用于MDD。近期专家共识提出其可作为ASD抑郁的潜在治疗或增效选择；但尚无ASD特异性疗效研究评估安非他酮对抑郁的作用。对癫痫风险增高者应慎用安非他酮。米氮平（NaSSA）拮抗α2肾上腺素能受体，增强5-HT/NE释放并具镇静/增进食欲作用。一项涉及32名ASD伴焦虑儿童的RCT发现米氮平安全且耐受良好。一项涉及31名ASD/PDD参与者的开放标签研究报告心境与失眠改善。尽管近期专家共识建议米氮平作为ASD抑郁的潜在治疗选择，支持其在ASD个体中抗抑郁疗效的直接证据仍有限；米氮平抗抑郁疗效的证据主要源自非自闭症成人抑郁研究。伏硫西汀（SERT调节剂/多模式抗抑郁药）兼具多模式SERT抑制与5-HT受体调节作用，在MDD中具认知获益。近期专家共识建议伏硫西汀作为ASD抑郁的潜在治疗选择。尚无ASD特异性研究评估伏硫西汀在ASD个体中治疗抑郁的安全性及疗效。总体而言，尽管非典型抗抑郁药因在部分ASD个体中可能具耐受性优势而获专家共识推荐，支持其治疗ASD抑郁疗效的直接证据仍稀少。在就其比较有效性得出明确结论前，仍需ASD特异性RCT。
**3.4.2 抗精神病药**
一项纳入原始研究评估了抗精神病药使用与ASD个体抑郁相关结局的关系，另以一项二次系统综述作为背景。第二代抗精神病药靶向D2/5-HT2A受体以治疗ASD易激惹/攻击行为。一项纳入两项研究（n=79）的二次系统综述报告与安慰剂相比对抑郁症状无获益。一项涉及自闭症障碍或PDD-NOS成人的RCT报告利培酮（1–10 mg/日）减轻临床医生评定的抑郁症状。利培酮具代谢与神经系统风险，需临床监测。
**3.4.3 大麻与大麻素类**
五项纳入原始研究考察了大麻素类干预在ASD个体中的应用，另以一项二次系统综述作背景综合。无对照试验专门针对抑郁症状。大麻衍生化合物包括大麻二酚（CBD）与Δ9-四氢大麻酚（THC）调节内源性大麻素信号，已在ASD中被研究用于行为与精神症状。在RCT、开放标签研究及观察性研究中，大麻素类干预与部分ASD个体行为失调、焦虑、精神运动性激越、社交沟通及内化症状改善相关。一项开放标签研究报告使用含30% CBD与1.5% THC的大麻油治疗后抑郁症状改善，另一项前瞻性真实世界队列研究注意到3个月内内化症状减轻及焦虑与抑郁症状的可能改善。然而结果仍不一致；抑郁症状很少被直接测量，多数研究缺乏标准化抑郁结局测量。近期一项系统综述同样认为证据仍属初步，且主要聚焦行为结局而非抑郁特异性效应。报告的不良反应包括嗜睡、食欲改变、头晕、失眠、焦虑、多动及潜在认知或精神病性相关顾虑。
**3.4.4 氯胺酮与艾司氯胺酮**
三份病例报告考察了氯胺酮或艾司氯胺酮在伴难治性抑郁的ASD成人中的应用。氯胺酮与艾司氯胺酮为NMDA受体拮抗剂，增强谷氨酸能信号、突触可塑性及下游BDNF/mTOR活性，在难治性抑郁中快速减轻抑郁症状。在普通人群中，静脉氯胺酮与鼻用艾司氯胺酮在RCT中显示快速抗抑郁疗效。ASD特异性证据仍限于三份病例报告，无ASD特异性对照试验。氯胺酮与艾司氯胺酮与伴难治性抑郁的ASD成人抑郁症状、自杀倾向及社交退缩快速改善相关。潜在不良反应包括解离、知觉障碍、高血压、滥用风险及治疗中出现自杀倾向的报告。尽管这些病例报告提示在难治性抑郁中具潜在获益，现有证据仅限于孤立报告，缺乏ASD特异性对照研究。因此，氯胺酮与艾司氯胺酮可视为有前景但尚属研究性的方法，有待进一步ASD特异性研究。
**4 讨论**
本范围综述全面综合了过去三十年间评估与ASD个体抑郁症状相关的药物、神经调控及心理社会干预的已发表文献。对纳入研究的综合揭示了神经发育精神病学的一个核心挑战：尽管MDD高度流行（影响高达37%的ASD个体），驱动临床管理的证据基础仍深度碎片化、把握度不足，且大多从神经典型人群数据外推。因此，关于治疗疗效的结论主要基于评估抑郁症状或MDD的直接证据；相比之下，评估相关精神结局的研究结果被解读为与抑郁管理相关的间接证据。ASD中的抑郁造成重大临床负担，然而由于诊断挑战、表现异质性及ASD特异性干预试验数量有限，治疗证据仍呈碎片化。近期一项对照临床研究强调ASD与MDD的双向关系：被精神病学转诊的ASD青少年抑郁发生率显著升高，而MDD青少年ASD共病率亦高于预期。在一项大型对照临床研究中，55%的ASD青少年共病MDD，而9%的MDD青少年符合ASD标准，共病与更大的精神负担、情绪失调、社交能力受损及较差的整体功能相关。与药物方法相比，心理社会干预目前拥有最广泛的ASD特异性抑郁症状证据基础，自闭症适应性研究数量最多，且各试验报告的改善最为一致。这一解读反映的是ASD特异性研究数量更多，而非对证据质量或确定性的正式比较评估。心理社会干预目前是ASD特异性研究最广泛的领域。自闭症适应性CBT、正念取向方法、DBT取向干预、行为激活及基于PEERS的社交能力训练在研究中对抑郁症状或相关精神结局与改善相关，尤其是在干预纳入视觉支持、具体结构、照护者参与及明确社交技能练习时。其中，PEERS及其他社交能力干预目前拥有最大的对照证据基础之一，报告社交功能、同伴参与及抑郁症状改善。运动干预与结构化生活方式方法与情绪调节改善及抑郁症状负担减轻相关，尽管现有证据大多为间接证据。相比之下，ASD抑郁的药物证据基础仍有限。SSRI在临床实践中广泛使用，并已在针对其他ASD相关症状的随机试验中评估；然而现有研究尚未确立其对ASD个体抑郁的疗效。行为激活仍是耐受性顾虑。近期专家指导提出SNRI及部分非典型抗抑郁药（包括米氮平、安非他酮与伏硫西汀）可作为特定病例的可能替代，尤其当SSRI耐受性成为顾虑时；但这些推荐主要基于专家意见、开放标签研究及非ASD人群外推。抗精神病药、大麻素类、益生菌及微生物组导向干预的证据仍属初步且不一致，直接评估抑郁结局的研究很少。神经调控方法研究，尤其是基于TMS的方案，在伴难治性抑郁的ASD青少年与成人中报告了有前景的初步发现。在开放标签研究中，TMS、rTMS及θ爆发刺激方案与抑郁症状快速减轻相关，且尽管存在ASD感觉过敏顾虑，耐受性总体良好。ECT在涉及紧张症、严重功能损害或治疗抵抗的严重病例中似尤为重要，尽管ASD抑郁症状特异性证据仍主要限于病例报告。DBS与氯胺酮/艾司氯胺酮干预在难治性病例中显示令人鼓舞的初步信号，但现有证据仅限于小病例系列与个别病例报告。文献中仍存在若干重要空白。多数研究聚焦于言语流利、无智力障碍的青少年与成人，使极少言语个体及支持需求较高者显著代表性不足。因此，现有证据基础最适用于言语与认知能力较高的ASD个体，尤其对依赖情绪洞察、言语沟通与认知灵活性的CBT、DBT、ACT及PEERS等心理治疗干预而言。相比之下，关于这些干预在极少言语个体、智力障碍者或需较高支持水平者中的可行性及有效性的证据仍非常有限。ASD个体抑郁的准确评估仍是一大挑战，可能促成治疗研究间的变异。情绪调节困难可能影响ASD中抑郁的表现及标准干预的可及性。诊断遮蔽可能导致临床医生将抑郁症状归因于自闭症核心特征，而包括易激惹增加、行为僵化或既往已建立适应功能丧失在内的非典型表现，可能未被常规诊断标准或抑郁评定量表充分捕捉。此外，述情障碍与沟通差异可限制情绪症状的可靠自我报告，且许多常用抑郁测量尚未在ASD人群中专门验证。因此，治疗应答可能被低估或测量不一致，降低干预间可比性。此外，生活质量、就业、适应功能及人际关系等功能性结局尽管具临床重要性，报告却不一致。干预方案、结局测量及随访时长的异质性亦限制研究间直接比较。未来研究应优先开发并验证自闭症敏感的抑郁结局测量，以提高诊断准确性并加强ASD抑郁治疗的证据基础。总体而言，现有证据提示ASD中的抑郁既常见又具临床损害性，但相对于其患病率与功能负担仍研究不足。自闭症适应性心理社会干预目前拥有最广泛的ASD特异性证据基础，而药物方法仍主要依据非ASD人群外推与专家共识。神经调控策略，尤其是基于TMS的干预，代表一个新兴关注领域，在ASD难治性抑郁中具令人鼓舞的初步发现。未来研究应优先开展更大规模对照试验、采用ASD验证的抑郁测量、纳入各支持水平个体并评估长期功能结局，以改善ASD抑郁症状的循证治疗推荐。
**5 对实践的意义与未来方向**
**5.1 心理社会干预**
现有证据最一致地提示自闭症适应性心理社会干预具潜在获益，尤其是CBT、正念、DBT及PEERS取向方法，这些在各研究中与最一致的ASD特异性抑郁症状改善相关。结构化运动项目、社交参与干预及其他生活方式导向方法可考虑作为有用的辅助策略，尤其适用于难以参与言语密集型治疗的个体。未来研究应优先开展比较不同心理治疗模式的更大规模对照试验、评估长期结局，并识别与治疗应答相关的患者特征。在各心理社会干预中，无论基础治疗模型如何，报告可接受可行性与临床改善的研究普遍纳入了若干自闭症特异性调整。这些调整包括使用视觉支持、具体而字面的语言、高度结构化的会谈形式、可预测的日常安排、纳入局限兴趣以增强参与、在发育适当时纳入照护者、行为演练，以及基于认知与沟通能力的个体化节奏。尽管这些调整在CBT、正念干预、DBT、行为激活、ACT及社交能力训练等心理社会干预中略有差异，但其共同强调降低认知要求与提高治疗可及性，可能促成了参与度改善及研究中抑郁症状的减轻。
**5.2 药物干预**
由于ASD特异性药物试验数量有限，ASD抑郁的药物治疗仍主要从非ASD人群与专家共识外推。近期专家共识提出，在部分病例中可考虑度洛西汀与米氮平，尤其当耐受性顾虑限制SSRI使用时；但这些推荐主要基于专家共识而非ASD特异性对照试验。临床医生在启动抗抑郁药（尤其SSRI）时应仔细监测行为激活、易激惹、睡眠障碍及自杀倾向。鉴于ASD人群精神共病率高，未来研究需更好地刻画ASD伴抑郁症状个体中药物有效性、耐受性及应答预测因素。
**5.3 神经调控与新兴干预**
神经调控方法，尤其单侧DLPFC iTBS与ECT，已在ASD严重、难治性或高度损害性表现中被研究，但现有证据仍属初步，且主要基于开放标签研究、病例报告与小样本。临床使用这些干预时，临床医生在ASD个体中采用基于TMS或ECT的干预时应考虑感觉耐受性、认知效应及个体化方案调整的需要（图2）。
**6 局限性**
本综述的一项重要局限是有意纳入了评估与抑郁相邻精神结局（包括焦虑、情绪失调、易激惹、自杀倾向及重复性消极思维）的研究。这一较宽泛的方法因直接针对MDD或抑郁症状的ASD特异性干预研究仍稀少而属必要；然而它也增加了综合证据的临床与方法学异质性。因此，在这些相关症状领域观察到的改善不应被解读为等同于抑郁的改善。本综述全文将源自相邻精神结局的发现视为间接证据，应视为产生假说而非支持ASD个体抗抑郁疗效的确定性证据。未来研究应优先开展使用经验证抑郁特异性结局测量的设计良好的研究，以更好区分治疗对抑郁的效应与对ASD中常见重叠精神症状的改善。其他局限亦应考虑。第一，现有文献以方法学受限的证据为主，包括开放标签试验、试点研究、可行性研究、病例系列及病例报告，专门针对ASD个体抑郁症状的RCT相对较少。第二，研究间显著异质性，包括参与者年龄、智力与言语功能、干预方案、结局测量、随访时长及抑郁评估工具的差异，妨碍了定量荟萃分析并限制了干预间直接比较。第三，许多研究依赖未在ASD人群中专门验证的抑郁量表，引发对诊断重叠、非典型症状表现及诊断遮蔽的顾虑。第四，多数纳入研究聚焦于言语流利、无智力障碍的青少年与成人，限制了向极少言语个体及支持需求较高者的推广性。此外，文献检索限于PubMed与PsycINFO，且未前瞻性注册。由于文献检索在研究开展过程中反复进行，原始数据库特异性检索式未予保留。因此，尽管检索方法已详细描述，确切的电子检索策略无法完全重现。尽管进行了人工参考文献列表检索以识别其他研究，仅在其他数据库（如Embase、Scopus或CENTRAL）索引的相关出版物可能被遗漏。未来范围综述或系统综述应考虑更广泛的数据库覆盖与前瞻性方案注册，以进一步加强方法学严谨性。最后，发表偏倚与选择性报告可能偏向阳性发现，尤其在小型开放标签与基于病例的研究中。需采用ASD验证的抑郁测量与更长期功能结局的更大规模对照试验，以加强ASD个体抑郁治疗的证据基础。
**7 结论**
现有证据提示需要个体化、自闭症适应性的方法，而非不加批判地依赖非ASD人群治疗外推。在所回顾的干预中，自闭症适应性心理社会方法，尤其CBT、正念、DBT及PEERS取向方法，与最一致报告的ASD特异性抑郁症状或相关精神结局改善相关。iTBS与TMS等神经调控方法仍为难治性病例的研究性选择；然而整体证据基础仍有限，凸显开展更大规模ASD特异性抑郁试验及覆盖自闭症谱系的经验证评估框架的必要性。未来研究应优先开展把握度充分的RCT、采用经ASD人群验证的标准化抑郁结局测量、纳入各支持水平个体，并评估个体化多模式治疗方法。
