《Frontiers in Oncology》：Intersphincteric resection versus transanal local excision after neoadjuvant therapy for ultra-low rectal cancer: a two-center retrospective propensity-score-adjusted cohort study
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目的：比较超低位直肠癌（ULRC）患者接受新辅助放化疗（nCRT）后行局部切除术（LE）与括约肌间切除术（ISR）的长期肿瘤学结局及术后并发症。方法：回顾性收集2016年至2025年于两家医院接受nCRT后行LE或ISR的ULRC患者（肿瘤下缘距肛缘≤5 cm
目的：比较超低位直肠癌（ULRC）患者接受新辅助放化疗（nCRT）后行局部切除术（LE）与括约肌间切除术（ISR）的长期肿瘤学结局及术后并发症。方法：回顾性收集2016年至2025年于两家医院接受nCRT后行LE或ISR的ULRC患者（肿瘤下缘距肛缘≤5 cm）资料。LE选择性地提供给nCRT后达到临床完全缓解（cCR）或近完全缓解（ncCR）的患者；ISR为反应不完全者的机构默认术式。采用倾向性评分匹配（PSM），在标准化倾向性评分尺度上以0.2为卡钳值行1:2最近邻匹配。结果：共纳入367例患者（ISR组n=209；LE组n=158）。PSM后分别保留91例和56例。在匹配队列中，共有20例死亡、31例无病生存（DFS）事件、17例远处转移（DM）和12例局部复发。总生存（OS）（HR=0.699，95%CI：0.247–1.977；P=0.460）、DFS（HR=0.802，95%CI：0.369–1.745；P=0.580）、DM（HR=0.260，95%CI：0.059–1.137；P=0.054）及局部复发（HR=1.365，95%CI：0.432–4.310；P=0.590）均未见统计学显著差异。LE组总体并发症发生率（55.4% vs. 29.7%；P=0.002）及改良伤口裂开发生率（32.1% vs. 13.2%；P=0.006）更高，主要由次要并发症驱动（Clavien-Dindo I–II级：44.6% vs. 17.6%）；主要并发症在两组均少见（10.7% vs. 12.1%）。ISR组预防性造口率为90.1%，LE组为7.1%（P<0.001）。在24例ypT2期或更高分期的LE患者中，21例（87.5%）拒绝推荐的挽救性手术。结论：经倾向性评分校正后，初始LE与ISR在OS、DFS、DM或局部复发方面未检测到统计学显著差异。然而，有限的事件数、与新辅助治疗后反应选择相关的残余混杂以及推荐完成手术依从性不完整，均使无法得出肿瘤学等效性或非劣效性结论。在所采用的定义下，LE与显著更少的初始造口相关，但局部切除缺损相关的并发症更多。LE术后并发症发生率更高，但主要由次要并发症驱动；外科医师应密切关注直肠伤口裂开。
一、研究背景
超低位直肠癌（ULRC）通常定义为肿瘤下缘距肛缘≤5 cm，约占全部直肠癌的三分之一。括约肌间切除术（ISR）是ULRC实现保肛的重要技术之一。随着新辅助放化疗（nCRT）的广泛开展及全程新辅助治疗（TNT）的推进，病理完全缓解（pCR）与临床完全缓解（cCR）率明显升高，经肛局部切除术（LE）近年来成为ULRC另一重要的保留器官选择。
上述两种保肛策略体现截然不同的治疗理念：ISR通过全直肠系膜切除术（TME）追求最大肿瘤根治性并获得完整淋巴结分期，同时尽量保留肛门功能，但代价是较大的手术创伤、超过90%的预防性造口率及肛门功能受损；LE则保留直肠储袋与括约肌功能，肛门功能更佳，但淋巴结评估有限。该中间策略能否在常规实践中安全替代ISR，取决于严格的患者筛选、可靠的术后病理评估以及患者对可能挽救性手术的高度依从性。
然而，直接比较ISR与LE的证据仍然有限：多数评估LE的研究以TME整体（包括低位前切除术LAR、腹会阴联合切除术APR及ISR）为对照，而非特指ISR。这些研究总体显示总生存（OS）与无病生存（DFS）相当，但观察性队列中局部复发信号更高。GRECCAR 2随机试验的改良意向性治疗分析显示，反应选择性LE联合方案化完成TME的5年肿瘤学结局与直接TME无显著差异（局部复发7% vs. 7%；OS 84% vs. 82%）。研究机构此前的多中心倾向性匹配研究亦未发现LE与根治性切除在OS、DFS、局部复发或远处转移（DM）方面存在显著差异，但这些比较将ISR与其他根治性手术合并，ISR与LE的特定比较仍未解决。据研究人员所知，仅有一项单中心研究直接比较了这两种策略，报告51例ypT0–1ycN0疾病患者LE后功能结局良好；但该研究样本量小、为单中心设计、未系统评估挽救手术依从性，且排除了LE后ypT2–3疾病，可能回避了不良病理的现实挑战，潜在引入选择偏倚并限制外推性。因此，ULRC中ISR与LE的特定比较仍未明确，尤其在治疗强度与患者选择差异较大的TNT时代，LE能否在常规实践中安全替代ISR仍不确定。
为此，本双中心研究采用倾向性评分匹配（PSM）平衡基线特征，比较nCRT后ULRC患者LE与ISR的长期肿瘤学结局及术后并发症，并特别评估完成手术路径（包括挽救手术的接受与拒绝率），为两种保肛策略的临床权衡提供更高级别证据。
二、主要关键技术方法
研究为回顾性队列分析，样本来自2016年1月至2025年1月福建医科大学附属漳州市医院与福建医科大学附属协和医院接受nCRT后行LE或ISR的ULRC患者，经两院医学伦理委员会批准（批件号分别为2026LWB181与2025KY036）。关键技术方法包括：（1）依据临床、内镜、盆腔磁共振（MRI）及必要时正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）进行三级临床反应评估（cCR/ncCR/反应不完全），由多学科团队（MDT）决定术式分配；（2）采用R软件（4.2.0版）MatchIt包（4.5.0版）行1:2最近邻PSM（卡钳值0.2，无放回），匹配协变量包括年龄、性别、体质指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）分级、治疗前癌胚抗原（CEA）、肿瘤距肛缘距离、TNT、放疗类型及临床T、N分期；（3）以Kaplan-Meier法及log-rank检验比较生存，采用按匹配集聚类的稳健方差估计，并行单因素及多因素Cox比例风险回归（Schoenfeld残差检验比例风险假设）；（4）按Clavien-Dindo标准及国际直肠癌研究组（ISREC）标准（LE组采用改良三级分级）评估并发症。
三、研究结果
3.1 患者基线特征
共纳入367例ULRC患者（ISR组209例，LE组158例）。PSM前两组在年龄>50岁比例（81.0% vs. 62.2%）、距肛缘距离（33.0±13.0 mm vs. 42.2±8.1 mm）、TNT比例（67.1% vs. 14.8%）、长程放疗比例（75.3% vs. 60.8%）及术前cT分期（cT2：26.6% vs. 12.0%）等方面差异显著。PSM后成功匹配91例ISR与56例LE患者，共147例；多数协变量标准化均数差（SMD）<0.1，性别（SMD=0.12）与距肛缘距离（SMD=0.11）略高于0.1阈值。LE组术后病理示ypT0–T1者134例（84.8%）、ypT2者21例（13.3%）、ypT3者3例（1.9%）；24例ypT2及以上患者中3例接受挽救性根治手术，21例（87.5%）拒绝并选择密切监测；另1例ypT1患者自愿要求并接受根治手术，未归类为拒绝挽救手术。两组均实现R0切除，ISR组环周切缘（CRM）均为阴性，匹配前后获取淋巴结数分别为12.0±6.5枚与11.1±5.9枚。ISR组TRG 0者54例（25.8%）、脉管侵犯（LVI）20例（9.6%）、神经侵犯（PNI）23例（11.0%）；LE组相应为108例（68.4%）、10例（6.3%）、17例（10.8%），但LE组上述变量缺失较多（TRG 19.0%、LVI 25.3%、PNI 20.9%），且因标本不含完整系膜而无法可靠评估ypN分期与CRM，故仅作描述性呈现，未行统计学比较。
3.2 生存分析
3.2.1 PSM前生存分析：PSM前总体队列中位随访56.0个月（95%CI：49.6–62.4），ISR组63.0个月，LE组34.3个月。随访期间共38例死亡、62例DFS事件、41例DM、25例局部复发。ISR组与LE组5年OS率分别为83.7%与87.5%，5年DFS率分别为78.0%与87.2%，5年累积无局部复发率分别为91.4%与91.3%。PSM前Kaplan-Meier曲线显示两组OS（HR=0.873，95%CI：0.352–2.164）、DFS（HR=0.737，95%CI：0.429–1.267）及局部复发（HR=1.271，95%CI：0.576–2.802）均无统计学显著差异，但ISR组DM概率显著高于LE组（HR=0.274，95%CI：0.115–0.652；P=0.002）；因两组基线及新辅助治疗强度差异明显，该结果仅作描述、不作因果解释。多因素Cox分析显示TNT（HR=0.269，95%CI：0.082–0.882；P=0.030）与cN分期（HR=2.715，95%CI：1.284–5.741；P=0.009）与OS相关，手术方式在单因素分析中与OS无显著相关（HR=0.873，95%CI：0.352–2.164；P=0.769）。
3.2.2 PSM后生存分析：匹配队列总体中位随访63.0个月（95%CI：58.6–67.4），ISR组64.0个月，LE组57.7个月。随访期间共20例死亡（ISR 15例，LE 5例）、31例DFS事件、17例DM、12例局部复发。5年OS率ISR组81.2%、LE组84.9%；5年DFS率分别为74.2%与81.8%；5年累积局部复发概率分别为10.2%与11.4%。两组OS（HR=0.699，95%CI：0.247–1.977；P=0.460）、DFS（HR=0.802，95%CI：0.369–1.745；P=0.580）、DM（HR=0.260，95%CI：0.059–1.137；P=0.054）及局部复发（HR=1.365，95%CI：0.432–4.310；P=0.590）均无统计学显著差异。在同时纳入全部协变量的模型中，ASA分级与OS相关（HR=3.529，95%CI：1.094–11.383；P=0.035）；在仅保留ASA的LR向前逐步模型中，ASA仍与OS相关（HR=3.392，95%CI：1.242–9.265；P=0.017）。
3.3 术后并发症
PSM前ISR组总体并发症率为24.9%，LE组为47.5%（P<0.001），但仅作描述。PSM后两组均无术后30天或90天死亡。LE组总体并发症率显著高于ISR组（55.4% vs. 29.7%，P=0.002），改良伤口裂开发生率亦更高（32.1% vs. ISR组吻合口漏13.2%，P=0.006）；按改良三级分级，LE组改良B级14例（25.0%）、C级4例（7.1%），ISR组B级12例（13.2%）、无C级（分级分布P=0.005）。按Clavien-Dindo分层，两组总体分布差异显著（P=0.002），主要由次要并发症驱动（LE 25/56，44.6%；ISR 16/91，17.6%），主要并发症（III–V级）两组均少见（LE 6/56，10.7%；ISR 11/91，12.1%）。ISR组预防性造口率显著更高（90.1% vs. 7.1%，P<0.001）。LE组4例（7.1%）发生切除部位/创面出血，ISR组无吻合口出血（P=0.020）。两组在吻合口或盆腔感染、肺炎、乳糜漏、尿潴留、再入院及再手术率等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。
四、讨论部分总结
研究人员归纳出三项主要发现：（1）PSM后两组OS、DFS、DM及局部复发均无统计学显著差异；（2）LE组总体并发症与改良伤口裂开率显著更高，而ISR预防性造口率显著更高（90.1% vs. 7.1%）；（3）24例ypT2及以上患者中21例（87.5%）拒绝推荐的挽救性手术。PSM前ISR组DM概率显著更高，PSM后点估计相近但置信区间增宽、差异不再显著（P=0.054）。匹配队列LE与ISR的OS差异无统计学意义（5年OS率84.9% vs. 81.2%），与GRECCAR 2试验、美国国家癌症数据库倾向性匹配分析及研究机构既往多中心研究结果一致，但较宽的置信区间（0.247–1.977）反映死亡事件数有限，无法得出等效性或非劣效性结论，生存相似性应视为假说生成而非确证。关于复发，荟萃分析曾报告观察性队列中LE后局部复发信号更高，而随机试验亚组未见显著差异；本队列未见局部复发劣势，可能与LE采用全层切除联合部分系膜切除、1 cm切缘（局部复发率仅8%，类似Lezoche等随机对照试验经肛内镜微创手术组）以及84.8%的LE患者达到ypT0–1（淋巴结转移风险低于10%）有关；但仅12.5%（3/24）ypT2及以上患者接受完成手术，故无法评估LE优先联合方案化完成手术的肿瘤学充分性。LE组并发症率显著高于既往随机对照试验报告的6–12%，可能原因包括：TNT使用更频繁（67.1% vs. 14.8%）且TNT与伤口愈合受损及吻合口并发症增加相关（可能经由放射性纤维化与微血管损伤）；全层切除联合部分系膜切除形成较大组织缺损需缝合修补，张力与血供较差且残留腔隙易致盆腔感染；ISR组常规预防性造口（90.1%）而LE组仅7.1%，使LE组结构失败后果更严重（C级事件7.1% vs. 0%，再手术趋势10.7% vs. 2.2%）。但因造口与术式几乎完全共线，其独立贡献无法可靠估计，相关解释仅属假说生成。按严重程度分层后，主要并发症两组相近（10.7% vs. 12.1%），而次要并发症LE组明显更多（44.6% vs. 17.6%），提示总体并发症差异主要由可保守处理的改良B级伤口裂开驱动。研究人员建议对切除范围大、吻合口张力高的LE患者可考虑选择性预防性造口，但需前瞻性评价。讨论还比较了观察等待（W&W）与LE：W&W的核心挑战在于临床与病理反应不一致（5–46%的cCR患者仍存残留肿瘤，国际W&W数据库局部再生长率约25%），LE则提供ypT分期的病理确认，但本身存在并发症风险；本队列87.5%的ypT2及以上患者拒绝挽救手术，远高于Peltrini等报告的45%，ypT1患者挽救手术仅作为咨询而非强烈推荐。研究局限性包括：回顾性、反应选择性观察设计存在指征混杂，PSM无法完全消除，临床反应类别因与术式分配近乎完全相关而未纳入倾向模型，其余新辅助后反应变量未系统记录；匹配队列肿瘤学事件有限（20例死亡、31例DFS事件、17例DM、12例局部复发），置信区间宽，P>0.05不应过度解读为结局相当或非劣效；PSM前随访时长差异明显，匹配后LE组随访置信区间仍较宽；术式与预防性造口近乎完全共线；缺乏LARS、Wexner、FIQL、EORTC QoL等量表的功能结局与生活质量系统评估，造口还纳率、永久造口率及造口相关再干预未被可靠采集；LE标本无法评估病理淋巴结状态及LVI、PNI、TRG、MSI等危险因素，故PSM采用治疗前cN状态；两中心对两组贡献比例不等且2016–2025年间TNT应用演变明显，未行中心或年代校正的敏感性分析；挽救手术路径采集不完整；既往报道的106例（51例LE、55例ISR）单中心功能结局队列全部包含于本数据集中，但其功能结果无法外推至当前人群。研究人员呼吁开展具有预设非劣效界值、标准化反应评估、经验证功能量表及系统采集造口与挽救结局的前瞻性研究。
研究结论：在这一回顾性、反应选择性队列中，经倾向性评分校正后，初始LE策略与ISR在OS、DFS、DM或局部复发方面未检测到统计学显著差异。然而，有限的事件数、与新辅助治疗后反应选择相关的残余混杂以及推荐完成手术依从性不完整，均使无法得出肿瘤学等效性或非劣效性结论。在所采用的定义下，LE与显著更少的初始造口相关，但局部切除缺损相关并发症更多。尽管两组主要并发症均少见，外科医师应密切关注直肠伤口裂开，尤其在无预防性造口时。有必要开展以标准化反应评估、系统采集完成TME依从性、长期造口结局及经验证功能指标的前瞻性评价。
