《Frontiers in Neurology》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in perioperative neurocognitive disorders: clinical evidence and mechanistic perspectives
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背景： 围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是老年手术患者中常见的神经系统并发症，与恢复受损、独立性丧失及生活质量下降相关。经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricula
背景： 围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）是老年手术患者中常见的神经系统并发症，与恢复受损、独立性丧失及生活质量下降相关。经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）是一种非侵入性神经调控干预措施，在炎症、自主神经、睡眠、疼痛及认知网络通路方面具有潜在作用。
方法： 研究人员开展了一项已在PROSPERO注册的系统评价，纳入直接围术期随机临床证据，并在结局具有充分可比性时进行探索性Meta分析。检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集及CENTRAL数据库，检索时间从建库至2026年8月5日。采用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）评估偏倚风险，采用GRADE评估证据确定性。机制与转化证据采用结构化叙述方法单独综合。
结果： 四项随机试验共纳入或随机分配480名受试者，其中469名纳入报告的分析。两项试验共纳入220名受试者，评估了相关但不完全相同的术后早期认知衰退构念：一项采用延迟神经认知恢复（delayed neurocognitive recovery，dNCR），另一项采用研究者定义的传统术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。两项研究均单独支持taVNS，各研究估计值被视为主要证据。一项事后探索性跨构念综合得出相对危险度（risk ratio，RR）为0.34（95%置信区间0.18–0.64）。由于纳入试验使用了非等效的认知定义、刺激方案及对照条件，该次要合并估计值不应被解释为代表单一标准化认知结局或单一标准化taVNS干预的效果。另一项多中心试验报告术后谵妄（postoperative delirium，POD）发生率分别为12.0%对25.3%（相对危险度0.47，95%置信区间0.23–0.98），另一项试验显示术后蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）轨迹更优。在临床结局之外，更广泛的机制文献支持taVNS的多水平神经生理学理论基础，与耳迷走神经传入–孤束核信号传导、蓝斑及自主神经调节、炎症反射通路、脾交感–胆碱能免疫调节、血脑屏障/神经血管单元保护、胶质细胞反应、睡眠–觉醒调节及认知网络可塑性的可能调节作用一致。然而，大多数机制证据来自临床前或非围术期研究，且尚未建立将靶点参与与认知改善相关联的因果通路。
结论： 当前证据提示taVNS在围术期神经认知障碍中具有有前景但初步的临床信号。然而，证据确定性为低至极低，尚不支持常规临床应用。现有不良事件数据不足以确立围术期安全性，也不足以排除罕见的心血管或自主神经不良事件。标准化PND结局、可信的假刺激条件、优化的刺激剂量与时机、系统化的不良事件监测、多模态靶点参与生物标志物以及风险富集的确证性试验是未来发展的优先事项。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261468039，标识号：CRD420261468039。
论文主体内容总结
1 背景
1.1 围术期神经认知障碍的临床负担与未满足需求
PND是一个涵盖不同围术期时间窗认知变化的伞形框架，包括术后谵妄（POD）、术后30天内的延迟神经认知恢复（dNCR）以及术后30天至12个月的术后神经认知障碍（postoperative NCD）。PND可延长住院时间、增加照护需求、损害独立生活能力，并导致持续性认知与功能衰退。其负担集中于老年及衰弱患者、认知储备降低或已有损害的人群，以及接受大型或生理应激性手术的患者。当前预防策略尚不完善，因为PND反映的是炎症、血管、自主神经、睡眠、疼痛及网络脆弱性之间的相互作用，而非单一可调控通路。
1.2 神经免疫失调作为病理生理基础
手术损伤可释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs），增加循环中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。外周炎症信号可通过神经、体液和血管途径影响大脑，而血脑屏障（BBB）/神经血管单元（NVU）功能障碍、小胶质细胞和星形胶质细胞活化、氧化应激、突触损伤及网络连接受损可能共同影响注意力、执行功能和记忆。围术期交感神经激活、迷走神经调节减弱、下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴激活、睡眠紊乱、疼痛及阿片类药物暴露可能放大这种脆弱性。
1.3 围术期taVNS的理论依据
taVNS是一种非侵入性干预措施，旨在募集耳迷走神经传入纤维而无需手术植入。其可重复实施，并可能在术前、术中或术后应用，因此对围术期研究具有吸引力。解剖学、生理学、临床前及非围术期人体研究为其对自主神经调节、炎症反射、睡眠、疼痛、觉醒及认知网络的效应提供了生物学合理性。
1.4 综述目标
本文整合了两条互补的证据流：一是采用系统评价方法、结局特异性RoB 2和GRADE评价以及探索性Meta分析综合直接围术期临床疗效证据；二是对更广泛的解剖学、神经免疫、自主神经、睡眠、疼痛、认知网络、临床前及转化文献进行叙述性综合。
2 方法
2.1 总体综述设计、报告框架与注册
直接围术期临床疗效部分按照PRISMA 2020规范实施系统评价并含探索性Meta分析，已在PROSPERO注册（CRD420261468039）。解剖、神经免疫、自主神经、睡眠及转化文献通过结构化叙述综合进行解读，并参考SANRA质量领域，但不作为与PICOS、RoB 2或GRADE同等流程处理。PROSPERO注册预先规定了术后谵妄、共识定义的dNCR、研究者定义的历史POCD、孤立认知量表结局及长期术后NCD的独立分析。研究选择完成后，仅一项dNCR试验和一项研究者定义的传统POCD试验提供了二元早期术后认知事件数据，因此增加了事后探索性跨构念综合。
2.2 信息来源与系统检索策略
检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集及Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL），时间从建库至2026年8月5日。同时检索ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心（ChiCTR）和国际传统医学临床试验注册平台（ITMCTR）。检索词结合taVNS同义词与围术期及认知结局概念，包括手术、谵妄、dNCR、术后认知功能障碍、MoCA和MMSE。
2.3 直接临床疗效证据的纳入标准
纳入研究为接受手术的成人，比较围术期taVNS与假刺激、非迷走耳部刺激、无刺激、常规护理或其他可分离taVNS效应的对照。纳入设计为报告POD、dNCR、术后NCD、研究者定义POCD、验证的术后认知测试或系列术后认知评分的随机对照试验。
2.4 研究筛选
两名评审者独立进行标题和摘要筛选及全文评估，分歧通过讨论和共识解决。伴随出版物、方案和试验注册记录在研究层面进行匹配，优先提取最完整的报告。
2.5 数据提取
两名评审者独立提取研究设计、人群、手术和麻醉特征、样本量、刺激部位和侧别、频率、脉宽、电流强度、占空比、治疗时机和持续时间、对照、认知定义、随访、事件计数、连续认知结局、生物标志物、不良事件、依从性及注册信息。
2.6 结局与效应指标
POD、共识定义的dNCR、研究者定义的传统POCD、术后NCD及系列认知评分被视为不同的临床结局构念。Zhou和Li试验均报告了术后第一周内认知恶化的二元指标，但因诊断框架不等效，仅在事后探索性跨构念综合中合并。
2.7 偏倚风险评估与证据确定性
采用Cochrane RoB 2五个领域评估随机试验。评估为结局特异性，特别关注分配隐藏、假刺激可信度、参与者和评估者设盲、失访、重复认知测试、注册及预设分析。采用GRADE评估证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。
2.8 统计综合
两项具有兼容二元事件数据的试验纳入事后探索性跨构念综合。研究水平相对危险度和95%置信区间在对数相对危险度尺度上使用逆方差方法计算。采用Paule–Mandel方法估计研究间方差，并进行Hartung–Knapp敏感性分析。
2.9 机制与转化证据的识别和叙述综合
机制与转化证据通过四条途径独立识别：临床检索中获得的记录、taVNS和迷走神经生理学关键综述、前后引文追踪以及主题特定检索。证据按与围术期综述问题的直接性分为四类：围术期人体证据、手术相关临床前证据、非围术期患者证据和健康受试者靶点参与证据。叙述证据库包含132个独立验证的来源。
3 结果
3.1 研究选择
数据库检索识别978条记录，去除342条重复后，636条独特记录进行标题和摘要筛选，排除632条。四篇报告进行全文评估，无一在全文评估后被排除，最终纳入四项不同的随机临床试验。
3.2 纳入随机试验的特征
四项试验发表于2022年或2026年，纳入接受全关节置换术、大型非心脏手术或胃肠肿瘤手术的老年人。共480名受试者被纳入或随机分配，469名纳入报告分析。认知终点包括使用神经心理测验组合定义的dNCR、研究者定义的早期POCD、使用CAM/CAM-ICU评估的POD以及至术后3个月的系列MoCA评分。
3.3 taVNS方案与对照特征
Zhou和Shi在麻醉诱导前开始单次手术相关刺激；Li使用从术前一天至术后第4天共5次每日30分钟刺激；Ma规定每日两次30分钟刺激连续7天。频率、脉宽、电流滴定、占空比、侧别和对照条件在各试验间存在差异。Zhou和Shi未报告数值电流，Ma未报告实际输送电流。
3.4 术后早期认知衰退的事后探索性跨构念综合
Zhou等报告术后第1周dNCR在taVNS组为6/60，对照组为16/59；Li等报告术后第1–7天研究者定义的传统POCD在taVNS组为5/49，对照组为17/52。探索性合并RR为0.34（95% CI 0.18–0.64；p = 0.0008），Q = 0.07，I2 = 0%，τ2 = 0。Hartung–Knapp敏感性分析得出更宽的95% CI为0.12–0.98。
3.5 术后谵妄
Shi等多中心试验中，术后第1–3天POD在taVNS组为9/75，假刺激组为19/75，RR为0.47（95% CI 0.23–0.98；p = 0.036）。作者还报告了术后睡眠质量改善及提示睡眠改善可能部分解释该关联的中介分析。
3.6 纵向认知结局、生物标志物与安全性
Ma等在基线和术后第1、7天及第1、3个月测量MoCA。校正后组间差异 favoring taVNS在术后第1个月为+2.06分，第3个月为+2.97分（均p < 0.001）。生物标志物结果在各试验间不同：Zhou报告taVNS组术后AChE/BChE活性较低，IL-6、HMGB1和S100β增幅较小；Li报告术后第1–2天血浆S100β和IL-6较低；Ma报告术后第7天IL-1β和S100β较低；Shi未发现CRP或中性粒细胞/淋巴细胞比率的组间差异。安全性报告异质性较大。
3.7 偏倚风险
Zhou在D1、D2和D5被评为有一定担忧，D3–D4为低风险；Shi在D1–D4为低风险，D5为有一定担忧；Li在D1、D2和D5为有一定担忧，D3–D4为低风险；Ma在D1、D2和D5为有一定担忧，D3–D4为低风险。四项试验总体判断均为有一定担忧，无领域被评为高风险。
3.8 证据确定性
dNCR和研究者定义传统POCD的事后探索性跨构念综合证据确定性评为极低。POD证据确定性为低。纵向MoCA轨迹证据确定性为极低。
3.9 已发表方案和进行中的试验
已发表方案和注册记录描述了更大的新兴研究格局，包括VNSTAR试验、全膝关节置换术方案、髋部骨折手术及脆弱脑功能人群，但这些不构成疗效证据。
4 机制与转化综合
4.1 PND的神经免疫病理生理学
PND的起始事件通常被认为是手术损伤引发的全身炎症反应，通过神经免疫信号级联传播至中枢神经系统。BBB功能障碍是围术期全身炎症与中枢神经炎症之间的关键桥梁。小胶质细胞活化是神经炎症的核心事件，NLRP3炎症小体在细胞焦亡和IL-1β/IL-18成熟释放中发挥关键作用。围术期自主神经失衡、睡眠节律严重紊乱、HPA轴激活及网络水平异常功能连接共同构成影响围术期认知结局的多维病理网络。
4.2 taVNS的解剖与生理基础
taVNS的解剖基础是迷走神经耳支（ABVN）在外耳的分布。当ABVN传入纤维被有效募集时，其中枢投射预期到达延髓孤束核（NTS）。从NTS发出的迷走传入信号分布至参与认知、情绪和自主神经控制的脑区，包括蓝斑（LC）、下丘脑、杏仁核、海马及前额叶网络。
4.3 炎症反射与胆碱能抗炎通路
炎症反射包括外周炎症感知、脑干整合和下行免疫调节。胆碱能抗炎通路（CAP）不应被简化为迷走神经末梢在脾脏直接释放乙酰胆碱作用于巨噬细胞。更审慎的模型是中枢整合调节外周交感神经和免疫通路。动物研究表明taVNS可降低TNF-α、IL-6和IL-1β，α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）阻断或缺失可减弱部分效应。
4.4 脾交感–胆碱能免疫细胞轴
迷走神经–脾神经–胆碱能免疫细胞轴是CAP的主要外周效应模型。脾交感神经释放的去甲肾上腺素作用于胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT?）T细胞上的β2-肾上腺素能受体，刺激乙酰胆碱释放。乙酰胆碱随后结合巨噬细胞上的α7nAChR，抑制NF-κB相关促炎转录及TNF-α、IL-1β和IL-6的释放。
4.5 自主神经调节
部分研究报告taVNS后心率变异性（HRV）指标SDNN、RMSSD或pNN50升高，但汇总分析未显示taVNS对迷走介导HRV的一致急性效应。HRV变化本身不能确立有效的迷走靶点参与。
4.6 BBB/NVU与胶质细胞调节
血管性认知障碍大鼠模型中，taVNS与BBB通透性降低、海马血管生成增加、星形胶质细胞活化减弱及Wnt7/β-catenin信号上调相关。非围术期临床前模型提示taVNS可调节小胶质细胞和星形胶质细胞反应。尚无临床研究将围术期BBB通透性或神经血管单元指标作为主要终点。
4.7 睡眠、疼痛、觉醒与认知网络调节
taVNS可能通过LC–NE系统影响觉醒和睡眠。一项围术期研究显示POD发生率降低，中介分析提示睡眠质量改善部分解释了该关联。taVNS可能影响前额叶皮层、海马、岛叶、扣带皮层、默认模式网络等认知相关网络，但当前证据主要来自健康受试者和轻度认知障碍或卒中患者。
4.8 临床前与非围术期证据
临床前研究为taVNS相关认知效应的生物学合理性提供间接支持，但多数模型并非为再现术后PND而设计。非围术期人体研究结果在不同人群和认知领域间存在异质性，主要用于支持生物学合理性、靶点参与假说和试验设计。
4.9 刺激参数与剂量–反应考量
现有taVNS研究在刺激部位、侧别、频率、脉宽、电流强度、占空比、会话持续时间和总治疗暴露方面差异显著。当前证据不支持普遍最优剂量。围术期应用中，术前刺激可能作为预处理策略，术中刺激可能与手术应激期重叠，术后早期刺激可能靶向炎症消退阶段，但尚无标准化围术期方案。
