《Frontiers in Artificial Intelligence》：Development and internal validation of machine-learning models for postoperative deep vein thrombosis after hip arthroplasty for femoral neck fracture: evaluation of Traditional Chinese Medicine syndrome features
编辑推荐：
背景：术后下肢深静脉血栓（DVT）仍是股骨颈骨折髋关节置换术后临床上重要的并发症。研究人员评估了中医（TCM）证候特征能否在常规术前变量之外提供额外的预测信息，并考察了甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与术后DVT之间的关联。方法：本回顾性单中心研究纳入380例患
背景：术后下肢深静脉血栓（DVT）仍是股骨颈骨折髋关节置换术后临床上重要的并发症。研究人员评估了中医（TCM）证候特征能否在常规术前变量之外提供额外的预测信息，并考察了甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与术后DVT之间的关联。方法：本回顾性单中心研究纳入380例患者。采用组约束划分与重抽样方法，防止相同的预设多变量特征谱跨越评价边界，从而得到开发集（n=267；74例DVT事件）与特征谱互斥的保留验证集（n=113；31例事件）。采用由D-二聚体、纤维蛋白原、血小板计数、2型糖尿病、空腹血糖、TyG、气滞血瘀（QSBS）及气虚血瘀（QDBS）组成的固定八变量面板，评价九种机器学习算法。在保留验证之前，依据开发集折外性能选择随机森林（RF）。结果：105例患者（27.6%）发生术后DVT。RF获得合并的组感知开发集折外AUC为0.774（95%CI 0.710–0.837），保留验证AUC为0.859（95%CI 0.782–0.935）。在30次重复组约束划分中，平均验证AUC为0.792。在单次特征谱互斥的保留验证划分中，由开发集推导的阈值0.298产生敏感度0.903、特异度0.720、阳性预测值0.549及阴性预测值0.952；在同一划分中，校准斜率为1.136（95%CI 0.753–1.867），观测值与期望值之比为0.846，Brier评分为0.132。加入QSBS与QDBS并未实质性改善判别能力（AUC 0.855 vs. 0.859；ΔAUC=0.003；DeLong p=0.746）。多变量校正后，较高的TyG仍与DVT相关（每1个SD的OR为1.550，95%CI 1.186–2.026；p=0.001）；限制性立方样条支持总体关联（p=0.007），但无非线性的显著证据（p=0.082）。结论：RF在保留队列中显示出良好的判别能力，但在重复组约束划分中的性能较为温和。所保留的两个中医证候变量并未使AUC产生实质性提升，而较高的TyG在多变量校正后仍与术后DVT相关。在临床实施之前，尚需进行外部验证并评估重新校准。
一、研究背景与问题
术后深静脉血栓（DVT）是髋部骨折手术及大关节置换术后的重要并发症，其风险受患者合并症、手术延迟、制动及围手术期多种因素影响，现行指南推荐对髋部骨折患者进行血栓预防。然而观察性研究显示，股骨颈骨折患者围手术期DVT风险存在显著异质性，提示需要针对特定人群开展风险分层。现有风险评估方法在骨科人群中表现并不一致，例如Caprini评分在某些全关节置换队列中判别能力或指导治疗的价值有限，而针对股骨骨折术后DVT的术式特异性预测工具虽已开发，仍强调预测模型应在目标人群和临床环境中接受评价。机器学习（ML）能够建模临床预测因子间的非线性关联与交互作用，但算法灵活性的提高并不必然转化为更好的临床预测；在偏倚风险较低的研究中，ML相较逻辑回归并无一致优势，内部验证与校准评估不充分仍是常见问题。中医（TCM）辨证整合症状、体征、舌象与脉象的整体组合而非孤立变量，本队列可获得包括气虚血瘀（QDBS）与气滞血瘀（QSBS）在内的七种术前证候标签，但这些证候特征能否在常规临床与实验室变量之外提供增量预测信息尚未确立，需直接实证评价。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是由空腹甘油三酯与血糖浓度推导的胰岛素抵抗实用替代标志物，其与静脉血栓的关联证据正在积累但结果异质：一项全膝关节置换研究报道其与术后DVT呈正相关，而英国生物样本库分析未发现TyG单独与 incident 静脉血栓栓塞症存在独立关联。因此，TyG与股骨颈骨折髋关节置换术后DVT的关系在临床上具有相关性但仍不确定。基于此，本研究设定了三个目标：（1）利用术前临床、实验室及中医特征开发并内部验证九种ML模型；（2）量化QDBS与QSBS在临床/实验室模型之外的增量预测价值；（3）考察连续TyG与术后下肢DVT的多变量校正及潜在非线性关联。
二、主要技术方法
本研究为回顾性单中心研究，连续纳入2023年10月至2025年6月期间经影像学确诊股骨颈骨折并于当次住院接受髋关节置换的≥18岁成人，排除术前静脉血栓栓塞症（VTE）、入院前抗凝药物使用及关键基线变量缺失者，最终380例进入分析队列，研究按TRIPOD+AI声明报告。采用组约束划分（将23变量完全相同的记录作为一组）按约70:30分为开发集与保留验证集，重抽样时同样施加分组约束；评价逻辑回归、支持向量机（SVM）、梯度提升机（GBM）、神经网络、随机森林（RF）、XGBoost、k近邻、AdaBoost与LightGBM九种算法，超参数经重复10折交叉验证调优，分类阈值仅由开发集折外（OOF）预测的Youden指数推导并原样应用于验证集；通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、精确率-召回率AUC、校准斜率与截距、观测值与期望值（O:E）比、Brier评分及决策曲线评价模型；采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）解释模型；以逻辑回归与限制性立方样条（RCS）分析TyG关联，并开展探索性交互分析。
三、研究结果
3.1 队列与基线特征：380例患者中105例（27.6%）发生术后下肢DVT。与无DVT者相比，DVT患者女性比例更高（81.9% vs. 66.2%，p=0.002），高血压（64.8% vs. 50.2%，p=0.011）、2型糖尿病（T2D，40.0% vs. 20.7%，p<0.001）及既往卒中（32.4% vs. 15.6%，p=0.001）更常见，QDBS（54.3% vs. 41.5%，p=0.028）与QSBS（48.6% vs. 36.7%，p=0.046）亦更常见；DVT患者伤后至手术间隔更长（中位168 vs. 124 h，p=0.034），纤维蛋白原、D-二聚体、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、校正TyG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及血小板计数更高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与血红蛋白更低。DVT患者校正TyG中位数为8.77，无DVT者为8.54（p=0.001）。
3.2 组约束划分与预测因子面板：380例患者形成243个不同的精确多变量特征谱，其中101个特征谱由多名患者共享。组约束划分将267例（74例DVT事件）分入开发集、113例（31例事件）分入保留验证集，两集DVT发生率相近（27.7% vs. 27.4%），且无特征谱交叉。划分后仍存在部分协变量失衡，标准化均数差（SMD）绝对值最大者为红细胞计数（0.313）、CRP（0.257）、FBG（0.241）、阴虚血瘀（YDBS，0.226）与QSBS（0.226）。固定八变量面板为D-二聚体、纤维蛋白原、血小板计数、T2D、FBG、TyG、QSBS与QDBS。
3.3 判别能力与内部稳定性：在组感知开发集重抽样中，RF的合并OOF AUC在九种算法中最高，为0.774（95%CI 0.710–0.837），其他算法OOF AUC范围为k近邻0.608至AdaBoost 0.770，RF因此作为开发阶段选定的索引模型。在特征谱互斥验证集中，AUC范围为k近邻0.622至SVM 0.873；SVM（0.873）、GBM（0.868）与RF（0.859，95%CI 0.782–0.935）验证AUC最高，RF与SVM、GBM的配对DeLong比较无显著差异（p分别为0.532与0.475）。在30次重复组约束划分中，RF平均保留AUC为0.792（SD 0.054），中位数0.795，2.5–97.5百分位范围为0.701–0.887。折内嵌套SMOTENC敏感性分析中RF验证AUC为0.859，与主分析基本一致（ΔAUC=0.0006；配对DeLong p=0.985）。
3.4 中医证候变量的增量预测价值：采用相同RF算法与验证队列，六变量临床/实验室模型AUC为0.855，纳入QSBS与QDBS的八变量模型AUC为0.859，绝对差异很小且无统计学意义（ΔAUC=+0.003；配对DeLong p=0.746）。加入QSBS与QDBS后Brier评分由0.134降至0.132；临床/实验室模型与整合模型的校准斜率分别为1.163与1.136，校准截距分别为?0.131与?0.305。次级重分类指标支持整合模型：连续净重分类改善（NRI）为0.621（95%CI 0.263–0.943），整合判别改善（IDI）为0.035（95%CI 0.017–0.053）。
3.5 操作特征、校准与临床效用：在开发集推导的阈值0.298处，RF识别31例DVT事件中的28例，并正确分类82例非DVT患者中的59例，即28例真阳性、23例假阳性、59例真阴性与3例假阴性。敏感度0.903、特异度0.720、准确度0.770、阳性预测值（PPV）0.549、阴性预测值（NPV）0.952、F1评分0.683；RF的精确率-召回率AUC（PR-AUC）为0.708。RF验证Brier评分为0.132，标化Brier评分为0.338；校准截距?0.305，校准斜率1.136（95%CI 0.753–1.867），O:E比为0.846，Hosmer–Lemeshow p=0.314。决策曲线分析显示，在所示阈值范围内RF相对全不治疗策略具有正净获益，且相对全治疗策略总体净获益良好。
3.6 模型可解释性（SHAP）：在全部113例验证患者中对RF索引模型行SHAP分析，平均绝对SHAP值以D-二聚体最大（0.0926），其后依次为FBG（0.0700）、纤维蛋白原（0.0697）、血小板计数（0.0445）、T2D（0.0344）、TyG（0.0253）、QSBS（0.0171）与QDBS（0.0098）。临床与实验室变量占据全局重要性前六位，QSBS与QDBS分列第七、第八位。
3.7 探索性TyG交互分析：六项探索性交互分析中观察到性别存在效应修饰，TyG与性别交互的似然比检验p=0.0056，经错误发现率（FDR）校正后仍显著（FDR校正p=0.033）。女性中TyG每升高1个SD的OR为1.806（95%CI 1.388–2.350；86例事件/268例患者），男性中为0.681（95%CI 0.353–1.315；19/112）。年龄组、T2D、既往卒中、QDBS或QSBS的交互作用经FDR校正后均不显著（FDR校正p均≥0.620）。
3.8 连续TyG关联与限制性立方样条分析：较高的TyG与更高的术后DVT比值相关。未校正分析中，TyG每升高1个单位的OR为2.399（95%CI 1.583–3.635；p<0.001），每升高1个SD的OR为1.625（95%CI 1.290–2.047；p<0.001）。校正年龄、性别、T2D、D-二聚体、纤维蛋白原、QDBS与QSBS后，每升高1个单位的OR为2.203（95%CI 1.360–3.569；p=0.001），每升高1个SD的OR为1.550（95%CI 1.186–2.026；p=0.001）。以开发集中位数8.609为切点的次级二分类分析中，TyG≥8.609在未校正模型中与更高DVT比值相关（OR 2.150，95%CI 1.360–3.401；p=0.001），多变量校正后估计值减弱（OR 1.710，95%CI 0.999–2.928；p=0.050）。校正RCS分析显示TyG与术后DVT存在显著总体关联（总体p=0.007），无非线性的显著证据（非线性p=0.082），样条节点位于TyG值7.938、8.437、8.781与9.678，参考值为8.609。
四、讨论与结论
讨论部分围绕三项主要发现展开。其一，依据开发集性能选出的RF模型在特征谱互斥保留队列中显示出良好判别能力，但跨重复组约束划分的性能较为温和且存在波动；保留RF AUC 0.859高于30次重复划分的平均AUC 0.792，提示对特定开发-验证划分的敏感性，同时报告两种估计可更代表内部性能；尽管SVM与GBM在保留队列中AUC数值更高，但因模型选择已在验证前依据开发集OOF性能完成，RF仍为主要模型。其二，QDBS与QSBS在DVT患者中更常见，但加入临床/实验室RF模型后未使AUC产生实质性提升，二者按平均绝对SHAP值排序均低于六个临床/实验室预测因子，加入后验证AUC仅由0.855变为0.859；良好的NRI与IDI估计提示整合模型改变了个体风险排序，但属次级指标且未伴随AUC的统计学显著改善，因此现有数据不支持保留的中医证候变量实质性改善判别能力的主张。其三，多变量校正后较高TyG仍与术后DVT相关（每1 SD OR 1.550），样条分析支持总体关联但无非线性显著证据，反对将开发集中位数8.609解释为生物学或临床阈值；该结果与全膝关节置换术后报道的正相关方向一致，但与英国生物样本库分析中TyG单独无校正关联的结果形成对比，异质性可能反映人群、围手术期背景、结局判定与协变量结构差异；TyG与性别交互经FDR校正后仍显著，但男性事件数有限且交互模型为探索性、校正最少，故属假设生成而非性别特异性风险分层依据。讨论亦指出RF重要性以常规临床与实验室信息为主，D-二聚体与纤维蛋白原反映凝血与纤溶通路激活，FBG、T2D与TyG提示代谢状态亦参与风险判别，血小板计数提供互补的血液学信息；但SHAP仅量化对模型预测的贡献而非病因学效应，且TyG部分由FBG数学推导，二者同时纳入可能使重要性在相关代谢特征间分散，单个SHAP排序应谨慎解读。研究局限性包括：单中心回顾性研究且仅内部验证；特征筛选仅在开发集进行一次而非嵌套于每个重抽样折内，预测因子面板可能依赖样本且开发OOF估计可能保留部分选择乐观性；组约束划分作为泄漏控制措施必然遗留部分协变量失衡；详细的药物血栓预防、麻醉类型及其他围手术期变量不可获得，存在残余混杂与未测量预测信息；建模结局为常规超声检测的住院期间下肢DVT，肺栓塞、近端与远端DVT及症状性与筛查发现事件未作为独立结局；48例因关键基线变量缺失被排除且保留数据不足以与排除患者详细比较；仅保留共识中医证候标签，无法正式评估评定者间信度；探索性交互分析部分分层效能不足，FBG与TyG的数学关系可能影响相关代谢预测因子间的重要性归属。结论：在本单中心队列中，开发阶段选定的RF模型在一个特征谱互斥保留验证集中显示出良好判别能力，但在重复组约束划分中性能较为温和。在临床与实验室预测因子之外加入QDBS与QSBS并未实质性改善AUC。多变量校正后较高的TyG仍与术后DVT相关，无显著的非线性阈值效应证据。这些发现支持对股骨颈骨折髋关节置换术后术前DVT风险分层的进一步评价，但在临床使用之前尚需外部验证并评估重新校准。
