HP1α介导氧化损伤诱导的小鼠胚胎全能性丧失

《Epigenetics & Chromatin》：Repressed MERVL expression by increased HP1α causes developmental arrest in oxidatively damaged embryos

　　

摘要

背景

在体外受精（IVF）过程中，暴露于体外环境和人工操作会导致活性氧（ROS）的过度积累，从而对胚胎造成氧化损伤。胚胎全能性的激活与表观遗传调控密切相关。然而，氧化损伤在合子基因组激活（ZGA）期间改变表观遗传景观的分子机制仍不清楚。本研究旨在探讨氧化损伤对小鼠双细胞期胚胎（ZGA的关键时期）的表观遗传影响，并鉴定其中涉及的关键调控因子。

结果

利用已建立的胚胎氧化损伤模型，我们证明氧化损伤损害了小鼠胚胎的全能性并导致发育停滞。氧化损伤显著改变了小鼠双细胞期胚胎中的表观遗传标记H3K4me3和H3K9me3。为了解析其潜在机制，我们采用CUT&Tag技术描绘了氧化损伤后H3K4me3的变化。我们的研究结果显示，H3K4me3在启动子和转录起始位点（TSSs）的分布显著减少，且差异标记区域相关的生物学功能与DNA损伤修复、生长和发育密切相关。进一步的差异分析显示，氧化损伤后，Cbx5（编码HP1α）的转录起始区域中H3K4me3富集显著增加。通过构建HP1α过表达和敲低胚胎模型，我们发现HP1α过表达增强了H3K9me3富集并抑制了全能性标记MERVL的表达，而HP1α敲低则表现出相反的效果。此外，在H?O?处理胚胎中敲低HP1α可逆转氧化应激诱导的H3K9me3增加，恢复MERVL转录，并显著提高囊胚形成率。

结论

总之，我们的研究强调了正确的表观遗传重编程在胚胎发育中的重要性，并确定了HP1α在氧化损伤诱导的胚胎全能性丧失中的关键作用。因此，HP1α可能代表缓解胚胎氧化损伤的新型治疗靶点。