替达派西普（Timdarpacept/IMM01）联合阿扎胞苷一线治疗较高危慢性粒-单核细胞白血病的II期前瞻性多中心研究：靶向CD47-SIRPα轴与表观遗传调控的协同抗髓系肿瘤策略
《Experimental Hematology & Oncology》：Timdarpacept (IMM01) combined with azacitidine (AZA) as first-line therapy in adults with higher risk chronic myelomonocytic leukemia (CMML): results from a prospective, multicenter, phase II study
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摘要：替达派西普（Timdarpacept，IMM01）为一种重组信号调节蛋白α-免疫球蛋白G1（SIRPα-IgG1）融合蛋白，其通过阻断“别吃我（don't eat me）”信号并同时激活“吃我（eat me）”信号，诱导强效抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）
摘要：替达派西普（Timdarpacept，IMM01）为一种重组信号调节蛋白α-免疫球蛋白G1（SIRPα-IgG1）融合蛋白，其通过阻断“别吃我（don't eat me）”信号并同时激活“吃我（eat me）”信号，诱导强效抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）而发挥抗肿瘤活性。研究人员报道了既往未接受治疗的较高危慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者接受IMM01联合阿扎胞苷（AZA）治疗的II期最终疗效与安全性结果。该研究为前瞻性、多中心、单臂临床试验，评估IMM01联合AZA作为新诊断CMML一线方案的临床价值。IMM01按2.0 mg/kg每周静脉给药，AZA按75 mg/m2于每28天周期第1–7天皮下给药。截至2025年5月13日数据截点，共入组24例，22例可评估疗效；客观缓解率（ORR）为72.7%（16/22；95% CI 49.8–89.3），其中完全缓解（CR）27.3%、骨髓CR伴血液学改善（mCR+HI）13.6%、单纯血液学改善（HI）4.5%、单纯骨髓CR（mCR）27.3%。中位起效时间1.8个月（范围0.9–3.6），中位缓解持续时间16.9个月（95% CI 5.1–NE）。中位总生存（OS）22.2个月（95% CI 9.0–NE），中位无进展生存（PFS）17.8个月（95% CI 5.3–NE）。≥3级治疗相关不良事件（≥10%）包括淋巴细胞减少（66.7%）、白细胞减少（62.5%）、中性粒细胞减少（62.5%）、血小板减少（58.3%）、贫血（33.3%）及肺炎（16.7%）。结论：IMM01联合AZA在初治较高危CMML患者中总体耐受性良好且具明确抗肿瘤活性。
论文解读：IMM01联合阿扎胞苷一线治疗较高危CMML的II期证据与机制阐释
研究背景与立题依据
慢性粒-单核细胞白血病（CMML，chronic myelomonocytic leukemia）是一种兼具骨髓增生异常综合征（MDS）与骨髓增殖性肿瘤（MPN）特征的克隆性造血干系恶性肿瘤，以持续单核细胞增多和骨髓病态造血为核心表现。该类疾病自然病程差，中位总生存约12–29个月，且3–5年内有15–20%风险演变为急性髓系白血病（AML）。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一潜在治愈手段，但受限于发病年龄偏高、合并症负担及移植相关非复发死亡、移植物抗宿主病与感染风险，仅约10%患者可行移植。现行标准治疗中，去甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷（AZA）虽为唯一获FDA批准的系统性疗法，但单药客观缓解率（ORR）仅40–50%，完全缓解（CR）率低于20%，中位生存12–18个月，且突变等位基因负荷难以清除，疾病进展不可避免。因此，较高危CMML领域存在显著未满足临床需求。CD47-信号调节蛋白α（SIRPα）轴作为巨噬细胞免疫检查点，使肿瘤借“别吃我”信号逃避免疫清除；临床前证据提示AZA可上调钙网蛋白等“吃我”信号，增强CD47阻断疗效。在此背景下，研究人员设计本研究，评估新一代SIRPα-Fc融合蛋白替达派西普（IMM01）联合AZA的一线疗效与安全性。
研究设计与关键技术方法
本研究为开放标签、单臂、多中心II期试验，样本来源于中国13家医院筛查的初诊CMML-1/CMML-2患者，经WHO 2016分型入组并后续按WHO 2022重新归类，最终纳入24例不适合移植、ECOG 0–2、器官功能满足要求者。关键方法包括：基于国际工作组（IWG 2006）MDS疗效标准评价血液学缓解；采用下一代测序（NGS）做突变谱注释；以Kaplan–Meier法估计生存终点并以Clopper–Pearson法算ORR置信区间；体外用原代CMML骨髓单个核细胞经AZA预处理后，与TPH-1来源巨噬细胞共培养，通过流式细胞术定量抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）指数，验证协同机制。
研究结果
患者特征：24例中位年龄62岁，男性占62.5%；50%为CMML-1、50%为CMML-2；CPSS-mol分层中三分之二为高危。常见突变含ASXL1、RUNX1、SRSF2、TET2、NRAS等，证实人群高危且分子异质性强。
疗效：22例可评估者ORR 72.7%，其中CR 27.3%、mCR 27.3%、mCR+HI 13.6%；中位起效1.8个月，中位缓解持续16.9个月；血液学改善见于约38%患者，血红蛋白与血小板较基线持续回升，部分输血依赖者获得脱离输注。生存方面，中位PFS 17.8个月、中位OS 22.2个月，应答者PFS显著优于无应答者。
体外协同机制：ADCP实验显示，AZA预处理提升原代CMML细胞基线被吞噬水平，IMM01联合AZA较单药进一步提高吞噬指数，支持“表观遗传致敏+吞噬检查点阻断”的协同逻辑。
安全性：全人群治疗期间≥3级血液学毒性常见但可管理，包括淋巴/白细胞减少、中性粒与血小板减少、贫血；非血液学以肺炎、输液反应、胆红素升高为主。IMM01不结合人红细胞，仅个例3级溶血，无因贫血或溶血永久停药，区别于传统CD47抗体。
讨论与结论翻译
讨论指出，HMA单药疗效瓶颈明显，而Venetoclax+HMA组合在CMML亦未转化为生存获益。既往CD47抗体（如magrolimab）在AML三期受挫，提示人源巨噬细胞清除更依赖FcγR介导吞噬而非单纯CD47阻断；IMM01作为工程化SIRPα-Fc，兼具低亲和CD47封闭与强FcγR激活，且去糖基化修饰降低免疫原性、避免红细胞抗原沉没效应。本研究局限为单臂、小样本、随访有限，亚组比较属探索性。作者结论原文意译如下：综上，IMM01联合AZA在初治较高危CMML中总体耐受良好且有效；基于该II期证据，已启动随机对照III期试验以确证其疗效与生存获益。
该研究发表于《Experimental Hematology》，为较高危CMML一线治疗提供了“免疫吞噬重建+表观遗传增敏”的转化医学范例，并为CD47通路在髓系肿瘤中的差异化开发奠定临床基础。
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