实体瘤中HER2的微环境特征与从机制到临床转化的多维度进展

《Experimental Hematology & Oncology》：HER2 in solid tumors: microenvironment features and multifaceted advances from mechanisms to clinical translation

人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种在多种实体瘤中公认的致癌驱动因子，最显著的是乳腺癌和胃癌。除了通过经典PI3K/AKT和RAS/MAPK通路的基因扩增驱动的信号传导外，新出现的证据揭示，HER2在一个高度动态且依赖于背景的肿瘤生态系统中发挥作用。HER2阳性肿瘤细胞与免疫和基质成分之间的相互作用积极塑造着肿瘤微环境，导致免疫逃逸、治疗耐药和疾病进展。HER2变异癌症临床管理中的一个核心挑战是显著的时空异质性，这损害了诊断准确性和靶向治疗的持久性。为此，多组学分析、液体活检技术和人工智能辅助分析的进步正在重新定义HER2评估，将其从静态的组织分类转向动态的微创监测。与此同时，治疗格局已从单一HER2阻断疗法发展为合理的联合策略。特别是，抗体药物偶联物（ADC）已成为一种变革性的治疗方式，将HER2靶向的治疗范围扩展到传统适应症之外，并为克服异质性和耐药性提供了新的机会。本综述综合了关于HER2变异实体瘤分子和微环境生物学的最新见解，并讨论了这些进展如何重塑下一代精准肿瘤学。

HER2生物学及其在肿瘤微环境中的免疫调节作用

人类表皮生长因子受体2（HER2）由ERBB2基因编码，属于表皮生长因子受体家族，是一种强效的实体瘤致癌驱动因子。与其他EGFR家族成员不同，HER2缺乏典型的配体结合结构域，但处于一种组成型活性构象，能够实现高效二聚化和信号放大，因此被视为肿瘤发展的“分子开关”。它可激活多条下游信号通路，包括Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路、信号转导及转录激活因子（STAT）通路以及磷脂酶C（PLC）通路。HER2的表达和激活受到多层次调控，包括转录因子如Sp1、AP-2和Ets-1的表观遗传机制和非编码RNA调控，以及磷酸化、泛素化和糖基化等翻译后修饰。

此外，HER2与肿瘤微环境（TME）存在广泛的串扰，从而影响肿瘤进展。HER2作为一种免疫原性肿瘤相关抗原，其过表达可使HER2衍生肽通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递，激活CD4⁺辅助性T淋巴细胞（Th）反应。同时，HER2激活可通过干扰cGAS-STING通路削弱抗肿瘤免疫。这导致肿瘤浸润免疫细胞的功能改变，尤其是T细胞和B细胞，并可能调节PD-1/PD-L1的表达。HER2过表达可导致IL-6分泌和STAT3激活，而IL-6通过阻止凋亡并使初始CD4⁺ T细胞偏离分化为Treg细胞来抑制抗肿瘤T细胞活性。此外，HER2维持癌细胞中IL-8的表达，而IL-8可上调CD8⁺ T细胞的PD-1表达，导致原发性肿瘤的免疫抑制。多项研究表明，HER2阳性肿瘤常伴随PD-1/PD-L1轴的激活，免疫检查点抑制剂（ICB）对HER2阳性肿瘤患者有效。HER2阳性肿瘤细胞可能通过分泌CCL19、CCL21和CXCL13等趋化因子将B细胞招募至TME中。B细胞倾向于在HER2阳性肿瘤的TME中积聚，高水平的B细胞浸润通常与良好预后相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也与HER2存在相互作用：HER2激活的PI3K/AKT和MAPK通路可诱导巨噬细胞极化为M2表型。作为回应，TAM分泌生长因子（如VEGF和TGF-β）和细胞因子（如IL-6和IL-10），这些因子可进一步激活HER2信号传导。在基质相互作用方面，HER2阳性肿瘤细胞通过多种细胞因子和生长因子与成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞相互作用。HER2激活基质金属蛋白酶（MMP），破坏细胞外基质屏障。此外，HER2通过调节HIF1α和上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子促进血管生成。癌相关成纤维细胞（CAF）通过分泌生长因子和细胞因子激活HER2信号通路，从而促进癌症增殖和迁移。反之，抑制EGFR/ERBB2信号已被证明可特异性减少CAF，从而抑制肿瘤生长和转移。

HER2诊断标准、异质性及检测技术进展

目前，HER2评估标准因肿瘤类型、检测技术和临床指南而异。HER2异质性，包括分子、空间和时间异质性，对肿瘤诊断构成持续挑战。分子异质性与肿瘤中HER2变异密切相关，其中HER2低表达因其在多数实体瘤中占比巨大而日益受到关注。HER2低表达被定义为免疫组化（IHC）评分为1+或2+且无基因扩增。在乳腺癌中，与HER2阴性相比，HER2低表达具有更高比例激素受体阳性（HR+）、较低核和组织学分级以及较低Ki-67值。在胃癌中，根据2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，引入了新的四分法分类：HER2高表达、HER2中等表达、HER2低表达和HER2阴性。在尿路上皮癌中，IHC 1+代表低表达，而2+和3+代表高表达，这与乳腺癌和胃癌标准不同。结直肠癌（CRC）中，HER2扩增的肿瘤未显示粘液成分，而HER2低表达肿瘤更常见于右半结肠，且近半数携带KRAS、NRAS或BRAF突变。

HER2空间异质性指同一实体瘤中不同位置或细胞间HER2表达水平的差异。在乳腺癌中描述了三种分布模式：“簇状”、“镶嵌”和“分散”型。HER2低表达乳腺癌中异质性更为显著。与乳腺癌相比，胃癌中HER2异质性发生率更高。病理学家可使用HER2基因蛋白检测（GPA）方法在单细胞水平评估HER2基因和蛋白状态，并发现HER2微异质性现象。基于此，HER2瘤内异质性（ITH）可分为遗传性ITH和非遗传性ITH。HER2时间异质性指不同时间点HER2基因表达或扩增状态的变化，表现为原发与复发或转移灶之间、以及新辅助或靶向治疗前后的不一致性。在乳腺癌中，约42.8%最初活检为IHC 0的病例在手术标本中被重新归类为HER2低表达。在胃癌中，GASTHER2研究发现4.0%最初HER2阴性的患者在一线治疗失败后转为阳性。GASTHER3研究中，29.1%接受一线曲妥珠单抗的HER2阳性胃癌患者发生HER2丢失。

为应对HER2异质性带来的挑战，检测技术的进步至关重要。在标本获取方面，建议以手术标本结果作为最终治疗决策依据。对于多灶性乳腺癌，应分别检测每个病灶。内镜活检建议采集至少6-8块组织碎片以避免坏死区域。双蜡块检测是补充策略，通过选取同一原发肿瘤的不同石蜡块进行平行检测，以提高准确性。IHC虽简便快速，但受限于动态范围、异质性和判读主观性。原位杂交技术如荧光原位杂交（FISH）用于评估HER2基因扩增。其他新兴方法包括通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测HER2 mRNA，以及通过二代测序识别HER2基因扩增和突变。近年来，液体活检作为非侵入性诊断方法兴起，循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）可实现HER2状态的动态监测。数字PCR（dPCR）和微滴式数字PCR（ddPCR）可从患者血液样本中检测HER2基因扩增。人工智能（AI）已广泛应用于病理学，通过分析免疫组化图像辅助判读，提高HER2评分的一致性和准确性，尤其是在区分IHC 0和1+以及异质性病例中表现突出。有研究利用AI整合乳腺X线摄影、超声和磁共振成像等多模态影像数据，开发出深度学习预测模型，可准确预测HER2状态并评估新辅助治疗反应。鉴于HER2异质性的挑战，建议实施多学科团队（MDT）会诊，并采用多区域纵向采样策略结合多模态检测方法及动态监测，以指导精准诊疗。

HER2靶向治疗：从单一疗法到联合治疗

基于HER2分子特性和检测技术进步，HER2靶向治疗已深刻改变了HER2阳性肿瘤的治疗格局。目前已获批的抗HER2药物包括三类：单克隆抗体（mAb）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）。mAb是抗HER2治疗的基石，通过阻断HER2信号和激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）发挥疗效。代表性药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别靶向HER2 ECD IV和ECD II。马吉妥昔单抗是经Fc工程改造的第二代嵌合mAb，增强了ADCC诱导能力。TKI通过抑制HER2受体胞内酪氨酸激酶结构域阻断下游信号转导，其优势在于能穿透血脑屏障。常用TKI包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、波齐替尼和图卡替尼。新型选择性TKI如宗格替尼和塞瓦替尼通过优化选择性谱，减少了EGFR相关毒性并增强了对HER2突变的疗效。ADC将mAb的靶向能力与化疗药物的强效细胞毒性整合为一体。其关键组分包括靶向抗体、细胞毒性载荷和化学连接子。药抗比（DAR）影响ADC的整体效力。已获批ADC的DAR值范围为2:1至8:1。理想情况下，ADC保留母体抗体所有抗肿瘤机制，同时发挥靶向细胞毒作用和旁观者效应。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd）是常见ADC，DESTINY-PanTumor试验表明T-DXd在多种实体瘤中抗肿瘤活性优于T-DM1。国产ADC维迪西妥单抗（RC48）和SHR-A1811也展现出良好前景。RC48的高亲和力抗体和可裂解连接子赋予其强效旁观者效应。SHR-A1811采用了创新且更强效的载荷瑞扎替康，并在毒素与连接子之间引入手性环丙烷结构，提高了血浆稳定性。

HER2靶向治疗已从单一疗法演变为联合策略。双重HER2靶向治疗在特定HER2阳性乳腺癌患者中显示出显著临床获益。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗已成为早期HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗和晚期乳腺癌的一线治疗。其他双重HER2阻断方案也在转移性乳腺癌中展现了临床疗效。在HER2扩增的转移性CRC中，含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或曲妥珠单抗和图卡替尼的方案取得了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。此外，HER2双特异性抗体作为新兴药物类别，通过同时结合HER2蛋白上的两个非重叠表位，实现更全面的信号阻断，并通过Fc介导机制募集免疫细胞。泽尼达妥单抗和KN026是代表性双特异性抗体，在乳腺癌、胃癌和胆道癌中均展现出良好的抗肿瘤活性。