GSDME在炎症性脱髓鞘中的保护作用：线粒体功能与脑巨噬细胞活化的关联

《Journal of Neuroinflammation》：Gasdermin E exerts pleiotropic effects in glia and axons during inflammatory demyelination: implications for progressive multiple sclerosis

　　

摘要

背景

炎症小体-焦亡轴代表一条细胞级联反应，驱动先天免疫应答，最终导致调控性细胞死亡。Gasdermin蛋白家族参与炎症性调控性细胞死亡。然而，越来越多的证据表明，gasdermin蛋白还参与其他细胞过程，包括肿瘤发生、免疫和发育。Gasdermin E（GSDME）参与多种细胞功能，但其在中枢神经系统（CNS）细胞中的组成性作用尚不确定。

方法与结果

我们采用多平台方法，研究了GSDME在进展型多发性硬化症（PwPMS）患者CNS中的表达和功能，以及在双环己酮草酰二腙（CPZ）诱导的炎症性脱髓鞘小鼠模型中的表现，该模型从神经行为表现、形态学、分子以及通过[¹⁸F]FDG正电子发射断层扫描神经影像评估的代谢变化等方面进行了分析。在PwPMS患者的脑组织中，与匹配的非MS组织相比，GSDME在脑巨噬细胞（BMs）中的表达显著升高，尤其是在脱髓鞘病灶边缘。这一发现与PwPMS脑组织中线粒体相关蛋白表达紊乱相吻合。在分化的类人巨噬细胞中，GSDME的缺失导致线粒体蛋白表达改变和线粒体活性降低。在暴露于CPZ的小鼠中，Gsdme^+/+小鼠表现出BMs中Gsdme表达升高和炎症性脱髓鞘，而Gsdme^?/?小鼠则表现出显著增加的轴突变性，脱髓鞘部位出现过度活化的BMs，并伴有线粒体相关蛋白表达紊乱。与暴露于CPZ的Gsdme^+/+小鼠相比，CPZ暴露显著降低了Gsdme^?/?小鼠的CNS [¹⁸F]FDG摄取，并伴有运动功能障碍恶化。

结论

在疾病介导的应激过程中，GSDME表达升高；然而，在炎症性脱髓鞘过程中，GSDME的缺失会加剧BM活化及相关的轴突损伤，这可能是通过改变线粒体功能实现的。