基于MRI的创伤后嗅觉功能障碍治疗反应预后因素与风险分层研究

《Frontiers in Neurology》：MRI-based prognostic factors and risk stratification for treatment response in post-traumatic olfactory dysfunction

　　

目的：识别与创伤后嗅觉功能障碍（post-traumatic olfactory dysfunction, PTOD）治疗反应相关的基线磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）特征，并开发一种探索性的基于MRI的风险评分。

方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了41例PTOD患者和41例年龄、性别匹配的健康对照。研究人员在MRI上评估了嗅球（olfactory bulb, OB）体积、形态和完整性、嗅沟深度以及嗅觉相关皮质区域的结构损伤。嗅觉功能使用Sniffin' Sticks测试评估，治疗反应定义为阈值-辨别-识别（Threshold-Discrimination-Identification, TDI）评分增加≥5.5分。采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归选择用于模型开发的MRI特征，并由此推导出一个简化的整数评分系统。

结果：与健康对照相比，PTOD患者左侧嗅沟更浅，双侧凸形OB形态的比例更低。在中位随访8个月后，41例患者中有16例（39.0%）达到治疗反应标准。LASSO模型保留了三个MRI特征：左侧OB完整性、左侧眶回损伤和右侧颞叶损伤。所得模型的表观受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）为0.885（95%置信区间[confidence interval, CI]，0.787–0.983）。全流程内部验证产生了分层十折交叉验证AUC为0.733（95% CI，0.564–0.901）和Bootstrap乐观校正AUC为0.725。简化的三因素评分系统的表观AUC为0.869（95% CI，0.761–0.977），Bootstrap偏倚校正AUC为0.867，低、中、高风险组的治疗反应率分别为75.0%、50.0%和5.3%。经验性MRI评分方案的表观AUC为0.805（95% CI，0.662–0.926）；两种评分系统之间的差异无统计学意义（DeLong p = 0.079）。

结论：基线结构性MRI特征与PTOD的治疗反应相关。探索性三因素MRI评分在该队列中显示出风险分层的潜力，但在临床应用前需要前瞻性外部验证。

创伤后嗅觉功能障碍（post-traumatic olfactory dysfunction, PTOD）是创伤性脑损伤的常见后果，影响约7%–22%的头部外伤患者，可显著降低生活质量。PTOD可源于嗅丝在筛板处的断裂、嗅球（olfactory bulb, OB）的直接损伤以及嗅觉相关皮质区域的损害，损伤的异质性导致嗅觉恢复差异显著，个体预后评估十分困难。尽管Sniffin' Sticks心理物理学测试能标准化评估嗅觉阈值、辨别和识别功能，但无法直接显示结构损伤的部位和范围。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可提供OB体积和形态、嗅沟（olfactory sulcus, OS）深度及嗅觉相关脑区结构异常等信息。已有研究提示MRI特征具有预后价值，但最佳影像特征组合仍不明确。基于此，研究人员假设基线结构性MRI特征的组合与治疗反应相关，并旨在识别这些特征、开发探索性风险评分，同时比较其与传统影像学经验评分的表现。

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入41例PTOD患者和41例年龄、性别匹配的健康对照。研究结果显示，PTOD患者与健康对照在左侧OS深度和双侧OB形态上存在显著差异；LASSO回归保留了左侧OB完整性、左侧眶回（orbital gyrus, OG）损伤和右侧颞叶损伤三个MRI特征，据此建立的简化三因素评分可显著区分治疗反应风险。该研究为PTOD的预后评估提供了基于常规MRI的探索性工具，但尚需前瞻性外部验证。

研究数据来自中日友好医院2018年1月至2025年9月收治的PTOD患者，最终纳入41例PTOD患者和41例匹配健康对照。主要技术方法包括：采用3.0T MRI获取T₂加权快速自旋回波等序列，由两名神经影像学培训医师独立阅片，评估OB体积（ITK-SNAP逐层勾画）、OS深度、OB形态分类和半定量完整性评分，以及眶回、直肠回、颞叶等区域是否存在结构损伤；使用Sniffin' Sticks测试获得TDI评分，并记录主观视觉模拟量表（VAS）及心理量表；采用LASSO回归进行特征选择并转换为整数评分；通过分层十折交叉验证和1,000次Bootstrap重采样进行全流程内部验证；同时构建基于常规MRI的经验性评分方案进行比较。治疗反应定义为TDI评分增加≥5.5分，风险分组阈值未根据结局进行优化。

3.1 基线特征：研究共纳入41例PTOD患者，中位年龄37岁（IQR 27–45），女性占58.5%，从创伤到评估的中位时间为13周（IQR 9–29.5），交通事故为主要原因（61.0%），枕部为最常见着力点（75.6%），46.3%患者有意识丧失史。基线中位TDI评分为7（IQR 6–9），VAS中位数为0，QOD-NS中位26，SAS中位42.5，SDS均值53.75。

3.2 主观和客观嗅觉指标相关性：Spearman相关分析显示，基线VAS评分与所有客观嗅觉指标显著正相关，其中与总TDI评分的相关性最强（ρ=0.594，p<0.001）。

3.3 PTOD患者与健康对照的MRI比较：所有影像评估的观察者间可靠性良好（ICC和Cohen's κ均>0.80）。

3.3.1 嗅球形态：在可分类的37例PTOD患者中，双侧凸形OB形态比例均低于对照组（左侧51.4%对78.0%，p=0.010；右侧56.8%对78.0%，p=0.044）。

3.3.2 嗅沟深度：PTOD患者左侧OS深度显著较浅（7.91±1.56对8.99±1.62 mm，p=0.005），右侧差异呈边缘性（p=0.055）。探索性分析显示急性期（≤3个月）右侧变浅显著，慢性期（>3个月）左侧变浅显著。

3.3.3 嗅球体积：急性期右侧OB体积较对照有增大趋势（63.63±18.45对54.33±12.46 mm³，p=0.056），慢性期左侧OB体积显著减小（49.44±14.38对56.83±11.65 mm³，p=0.042）。

3.4 治疗反应预后模型的开发和评估。

3.4.1 治疗反应：中位随访8个月后，TDI评分从基线7分提高至9分（p<0.001）。16/41（39.0%）患者达到反应标准。反应者中62.5%从嗅觉缺失改善为嗅觉减退。

3.4.2 单因素分析：反应者左侧OB完整性更高，左侧OB边缘模糊、左侧直肠回损伤、左侧OG损伤和双侧颞叶损伤发生率更低（p均<0.05）。人口学及创伤变量、辅助治疗药物均无显著关联。

3.4.3 LASSO回归和变量选择：将11个候选变量纳入LASSO，基于λ.1se准则（λ.1se=0.114）保留三个特征：左侧OB完整性（β=0.42）、左侧OG损伤（β=-1.27）和右侧颞叶损伤（β=-0.47）。模型表观AUC为0.885，校准斜率为2.108，Brier评分为0.156。分层10折交叉验证AUC为0.733，Bootstrap乐观校正AUC为0.725。

3.4.4 三因素评分系统开发：将三个特征转换为整数评分：左侧OB完整性受损（完整性评分<1）计1分，左侧OG损伤计3分，右侧颞叶损伤计1分，总分0–5分。低风险（0–2分，n=16）、中风险（3分，n=6）、高风险（4–5分，n=19）组的治疗反应率分别为75.0%、50.0%和5.3%（Fisher精确p<0.001）。该评分表观AUC为0.869，Bootstrap偏倚校正AUC为0.867。调整随访时间后，评分每增加1分，反应概率的比值比为0.36（95% CI 0.21–0.63，p<0.001）。

3.4.5 经验性评分方案表现：基于14个侧别项目构建的经验性评分（0–14分）将患者分为低危（≤7分）、中危（8–9分）、高危（≥10分），反应率分别为64.7%、36.4%、7.7%（p=0.006），表观AUC为0.805，Bootstrap偏倚校正AUC为0.804。

3.4.6 预后评分系统比较：三因素评分的表观AUC高于经验性评分（0.869对0.805），但差异无统计学意义（DeLong p=0.079）。两系统三级风险分类的精确一致率为75.6%，加权Cohen's κ=0.672（Bootstrap 95% CI 0.480–0.850）。

讨论总结：研究指出，左侧OB完整性与治疗反应正相关，提示OB结构保留可能为嗅觉康复中的神经可塑性提供结构基础；左侧OG损伤可能干扰高级嗅觉网络的整合功能；右侧颞叶损伤涉及内侧颞叶在嗅觉情感处理中的作用。然而，因样本量小，侧别特异性模式可能反映队列特异性损伤分布，不应过度解读。局限性包括单中心回顾性设计、反应者数量少、辅助治疗未标准化、自发恢复可能混杂，以及评分分组为探索性。未来需要前瞻性多中心外部验证，并整合纵向影像和先进影像技术。

研究结论：左侧OB完整性、左侧OG损伤和右侧颞叶损伤与PTOD患者的治疗反应相关。在这个小型单中心队列中推导出的探索性三因素MRI评分系统将患者划分为不同治疗反应率的风险组，经验性MRI评分方案也显示出区分能力。这些产生假说的发现支持进一步研究结构性MRI用于PTOD的预后分层，但临床应用前需要前瞻性多中心外部验证。