《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Liver immune tolerance and regulated cell death in transplantation and hepatocellular carcinoma: shared mechanisms, divergent outcomes
肝脏持续暴露于肠道来源抗原、微生物分子及食物抗原，这一环境塑造了以耐受性抗原提呈、免疫检查点激活、调节性细胞扩增及代谢抑制为核心的组织特异性耐受网络。该特征在持续炎症过程中保护肝脏，并赋予其大多数实体器官所缺乏的免疫学身份。调控性细胞死亡（RCD）与死亡细胞清除构成该网络中的关键机制层。凋亡细胞的高效胞葬作用强化炎症消退与耐受，而坏死性凋亡、焦亡及铁死亡则破坏细胞膜并释放危险信号，重塑髓系细胞活化、T细胞功能及肿瘤微环境。在肝移植中，此种耐受倾向产生供者特异性低反应性，使经严格筛选的稳定受者亚群得以在维持移植物功能的前提下停用免疫抑制——此状态称为操作性耐受。在肝细胞癌（HCC）中，肿瘤利用同一免疫抑制轴阻断抗肿瘤T细胞浸润及效应功能。抗PD-L1治疗联合抗血管生成治疗可改善生存，表明部分解除肿瘤免疫抑制具有治疗效力。空间转录组学与单细胞测序揭示，SPP1阳性巨噬细胞与癌相关成纤维细胞形成排斥淋巴细胞的肿瘤免疫屏障，提示肝脏耐受在空间上是有组织的。此种双重性在肝移植后HCC复发中最为危险，此时免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫，但同时升高急性排斥、移植物失功及死亡风险。与孤立聚焦肝脏免疫耐受、调控性细胞死亡或HCC免疫生物学的综述不同，本综述在生理肝脏、移植、HCC及移植后复发等情境中整合上述过程。研究人员将这一协调性低反应状态定义为肝脏免疫耐受程序（ITP），其由细胞、分子、空间、代谢及细胞死亡相关网络生成。研究人员未将这些过程分别处理，而是将RCD与死亡细胞清除定位为“死亡—免疫轴”，系统比较生理肝脏、移植及HCC中ITP的重塑，并以移植后HCC复发作为临床交叉情境，其中移植物保护与抗肿瘤免疫监视均成为治疗考量。在此基础上，研究人员提出精准免疫稳态：即在免疫抑制与免疫激活之间作出取舍，而应将免疫状态调整至个体化区间，以在保护移植物的同时保留抗肿瘤免疫监视。
1 引言：从生理性肝脏耐受至疾病相关耐受的悖论
肝脏的免疫学任务本身具有内在矛盾性：其需经门静脉持续接收并处理肠道来源的病原相关信号，又须避免针对无害膳食抗原及共生微生物群成分的炎症性损伤。因此，“选择性低反应性”而非“绝对免疫沉默”更准确地概括了肝脏免疫稳态的本质。肝窦独特的低剪切力环境、丰富的驻留巨噬细胞及特化的肝窦内皮细胞（LSECs）延长了免疫细胞与抗原提呈细胞的接触时间，从而在组织层面持续强化外周耐受。LSECs可高效内化循环抗原，但共刺激能力相对较弱；在特定条件下，其可致CD8
+ T细胞功能性低反应、删除或耐受性分化，因而既是血管壁，又是免疫“守门人”。Kupffer细胞清除微生物产物、产生IL-10等免疫调节因子，并与LSECs及肝星状细胞协同维持炎症反应与耐受的平衡。上述特征有助于解释一项重要观察：肝脏在实体器官移植中表现出相对较强的内在耐受能力，但同一组织环境亦可能为寻求逃避免疫清除的肿瘤细胞提供固有优势。
细胞死亡是此种失衡的主要原因之一，而非仅仅是组织损伤的结果。濒死细胞的免疫学意义取决于执行程序、受累细胞类型、膜破裂动力学及尸体清除效率。经胞葬作用迅速清除的凋亡细胞通常促进炎症消退，而意外性坏死及坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等调控性裂解程序可暴露或释放损伤相关信号，增强固有免疫活化。同时，治疗诱导的肿瘤细胞死亡可通过释放抗原并激活T细胞而具有免疫原性。因此，在肝病中，细胞死亡与死亡细胞清除程序应被视为ITP的必要组成部分，而非其结果。
对肝移植的广泛观察已识别出一种在受者中相对罕见、且并非所有患者自然结局的操作性耐受。成人早期前瞻性免疫抑制撤除试验显示，部分经严格筛选的长期稳定受者可在完全停药后维持正常移植物功能，支持主动识别耐受受者而非施加终身、统一强度免疫抑制的策略。儿童受者，尤其是活体相关供者移植物受者，在成功撤药方面亦显示良好结果：一项典型多中心研究发现，相当比例受者在逐步减量并停药后保持稳定，后续更大规模研究再次证实儿童中存在可识别的耐受亚组。尽管近期深入的组织学随访显示，正常的肝脏生化指标可能高估实际免疫耐受，貌似稳定的移植物中仍可发生亚临床炎症、界面改变及纤维化。在2026年一项国际多中心研究中，进一步证明在高度筛选的患者中方案化撤药可维持较长时间；然而，成功与否应基于临床、组织学及免疫学多维标准评估，而非仅依据是否用药。因此，肝脏耐受的主要科学问题已从“耐受是否存在”转向“哪些细胞与分子网络维持耐受、如何识别耐受受者、何时可安全增强耐受，以及在肿瘤背景下何时需选择性破坏耐受”。
尽管既往研究分别探讨了肝脏免疫耐受、调控性细胞死亡、肿瘤免疫逃逸及移植免疫学，但尚未建立将上述过程在生理肝脏稳态、肝移植、HCC及移植后HCC复发中联系起来的整体体系。因此，本文不将上述三方面视为独立病因，而探讨其因果关系及不同应用。首先，采用肝脏免疫耐受程序（ITP）的组织层面框架整合细胞、分子、代谢、空间及细胞死亡相关机制，免疫耐受并非由单一检查点或细胞群定义。其次，研究人员将调控性细胞死亡与死亡细胞清除定位为“死亡—免疫轴”，同一组织环境可依细胞类型、部位、时程及清除机制而诱导炎症消退与耐受、无菌性炎症或抗肿瘤免疫。第三，研究人员以移植后HCC复发作为临床交叉情境，探讨移植物保护与肿瘤免疫监视的联合效应。该框架面向从事肝移植、肿瘤免疫学、细胞死亡生物学及转化肝病学研究交叉领域的读者（图1）。
2 肝脏免疫耐受程序的生理学基础
为建立移植与肿瘤的通用语言，本文提出ITP（有组织低反应网络）；该网络涉及肝驻留细胞、循环免疫细胞、抑制性分子、代谢资源及空间结构的协同，不能归因于单一细胞类型或检查点通路。稳态肝脏中的Kupffer细胞首先识别并清除到达门静脉的微生物产物，同时可通过IL-10等信号抑制炎症放大；因此其功能并不遵循固定的M1/M2划分，而是沿微环境依赖的连续谱变化。LSECs高效内吞、交叉提呈抗原，并以低共刺激提呈诱导进入肝脏的T细胞进入无反应或类耗竭状态；此外，PD-L1抑制轴进一步提高局部T细胞活化阈值。肝星状细胞除参与基质稳态与纤维化外，还可通过细胞因子、趋化因子及细胞外基质重塑调控免疫细胞迁移与活化，处于代谢、组织修复与免疫调节的交汇点。树突状细胞、NK/NKT细胞、调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞及调节性B细胞亦通过改变抗原提呈效率、细胞毒性阈值及细胞因子环境调节局部免疫反应，使之偏向清除或耐受。
分子层面的抑制性受体，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3及TIM-3，并非独立调节因子；其与IL-10、TGF-β、IDO相关色氨酸代谢、精氨酸代谢及CD39/CD73-腺苷通路共同构成协同抑制网络。此种冗余意味着阻断单一节点往往仅部分恢复效应免疫，有助于解释HCC免疫治疗常需抗血管生成联合、双检查点阻断或其他微环境干预以获得更高缓解率及更持久临床获益。ITP在空间上亦相对不均匀。门管区、肝窦及中央周围区在氧张力、营养供应及细胞组成上的差异，可致同一类型免疫细胞在相邻微环境中呈现不同功能状态。系统中的“耐受程度”应视为连续变量，涵盖免疫激活、生理性耐受、移植后操作性耐受、肿瘤相关免疫抑制及深度免疫耗竭等，而非耐受/非耐受的二元状态。连续谱模型的一个优势在于同一分子在不同条件下可产生不同治疗效应；例如，增强PD-L1抑制治疗可通过抑制肝细胞癌（HCC）中肿瘤特异性T细胞功能而改善器官移植成功率。
3 调控性细胞死亡作为肝损伤与免疫重编程间的机制桥梁
细胞死亡不仅是肝损伤的终末结果，亦是产生信息的过程，决定ITP走向炎症消退、无菌性炎症与移植物免疫原性，抑或促进抗肿瘤免疫。目前，意外性细胞死亡与调控性细胞死亡（RCD）的概念不同；RCD受遗传编码的分子机器控制，因而可被药理学调控。肝脏中细胞死亡的免疫学后果取决于濒死细胞类型、执行通路、膜破裂的动力学与空间尺度及死亡细胞清除效率。因此，相同数量的细胞丢失在不同情况下可导致不同免疫效应。
RCD相关免疫效应在实验与临床情境中亦呈多样性。不能假定小鼠模型中的发现可反映人类肝病生物学，因细胞组成、疾病持续时间、治疗暴露及组织结构存在诸多差异。HCC的病因尚不明确；因此，HBV、HCV或代谢性疾病是否与RCD中的炎症及代谢相关仍不清楚。移植组织中的免疫抑制治疗既可增加特定细胞群对细胞死亡通路的易感性，又可改变对损伤细胞的免疫反应。因此，外推的机制结果可能并不适用于所有疾病情况。通路相关生物标志物，如caspase活化、RIPK3/MLKL磷酸化、gasdermin裂解或脂质过氧化特征，可提示通路激活，但不一定意味着实际细胞死亡。RCD的判定应尽可能整合分子、形态及功能数据，以减少对单一标志物的依赖。
凋亡通常涉及caspase活化、细胞解体及吞噬前质膜完整性的维持。磷脂酰丝氨酸及其他“吃我”信号的暴露促进Kupffer细胞及其他巨噬细胞经MerTK、TIM4等受体进行胞葬作用。有效胞葬可防止继发性坏死，并可将吞噬细胞重编程为促消退状态，包括IL-10及TGF-β相关信号，从而将细胞清除与组织修复及耐受联系起来。该通路与ITP尤为相关，因为活化淋巴细胞或受损实质细胞的凋亡在清除迅速时可保持免疫静默，而胞葬缺陷则可将最初的非裂解事件转化为持续炎症。
相比之下，坏死性凋亡与焦亡是更具放大固有免疫潜力的膜破坏性RCD程序。坏死性凋亡经典上经RIPK3依赖的MLKL活化执行，而焦亡由炎性caspase下游的gasdermin成孔介导，或在某些情况下由caspase-3/GSDME介导。这些通路可促进DAMP释放，焦亡还可促进IL-1β与IL-18释放以招募并活化髓系及淋系细胞。重要的是，肝细胞对经典GSDMD介导的焦亡性裂解的易感性具有情境依赖性，部分实验系统显示gasdermin裂解而无巨噬细胞中所见的快速裂解形态；因此，肝组织中的焦亡应基于机制证据而非仅凭炎症标志物推断。
铁死亡由铁依赖性磷脂过氧化及脂质过氧化物解毒失败（包括GPX4介导的保护）所致。由于肝脏高代谢及铁调控的中心器官功能，该通路与缺血再灌注损伤及癌症高度相关。实验与转化研究已将铁死亡与肝脏缺血再灌注损伤联系起来，氧化脂质及损伤信号可促进无菌性炎症。在HCC中，铁死亡压力呈强区室依赖性：铁死亡抵抗与肿瘤细胞存活相关，而肿瘤浸润CD8
+ T细胞中的铁蓄积及脂质过氧化可损害效应功能并促进免疫逃逸。
上述死亡类别并非免疫学同义词。免疫原性细胞死亡（ICD）是一种功能性结局，濒死肿瘤细胞通过协调的危险信号促进有效的适应性免疫，包括钙网蛋白暴露、细胞外ATP、HMGB1释放及I型干扰素相关信号；其不能由单一形态或生物标志物推断。此外，凋亡、焦亡、坏死性凋亡及铁死亡可相互交叉，自噬可改变对多种死亡程序的易感性，而不一定本身构成细胞死亡。因此，ITP的一个有用延伸是“死亡—免疫轴”：被高效清除的死亡倾向于促进消退与耐受，而空间集中的裂解性或免疫原性死亡可使系统转向炎症或抗肿瘤免疫。表1总结了与移植及HCC最相关的主要关系。
4 “有益耐受”：肝移植中ITP的建立与临床利用
肝移植早期，免疫环境最初由缺血再灌注损伤、损伤相关分子模式、补体激活及固有免疫细胞活化塑造，随后才转向由同种反应性T细胞、调节性细胞及组织修复过程共同决定的长期平衡（图2）。动物移植模型的时空研究显示，移植物内髓系及淋系细胞的丰度、定位及转录状态随时间显著变化，表明自发性耐受是动态重塑过程，而非移植后即刻建立的稳定表型。在此过程中，Kupffer细胞既可放大缺血再灌注相关炎症，也可通过吞噬、IL-10产生及T细胞反应调控促进耐受；其净效应取决于损伤阶段及局部信号组合。临床上，这意味着“增强耐受”不应意味着不加区分地抑制所有髓系反应，而应在保留坏死组织清除及抗微生物防御的同时，促进有利于组织修复及供者特异性低反应性的细胞状态。
操作性耐受的识别正从基于表型的临床评估转向由组织学及分子生物标志物指导的分层管理。一项评估肝组织转录生物标志物指导免疫抑制撤除效用的随机研究显示，单一转录特征不足以替代长期组织学监测。与此观点一致，前瞻性队列已提出供者特异性免疫衰老等候选标志物，但满足完全操作性耐受严格组织学标准的受者比例低于仅基于临床稳定性的估计。因此，未来耐受评估更可能依赖外周血免疫表型分析、供者反应性测定、移植物转录谱及连续组织学的组合，而非通用单一生物标志物。
缺血再灌注损伤代表ITP可被急性破坏的关键窗口，因为无菌性炎症迅速激活Kupffer细胞、中性粒细胞及补体，诱导内皮功能障碍并放大适应性免疫，从而增加后续排斥风险。此阶段的治疗目标不应仅是最大程度免疫抑制，而应减轻组织损伤及危险信号强度，使移植物更快从炎症主导状态回归至允许耐受的微环境。
从细胞死亡角度，肝脏缺血再灌注损伤可视为前馈回路：氧化应激及线粒体功能障碍启动实质及内皮损伤，死亡相关产物激活Kupffer细胞及中性粒细胞，炎症介质继而触发进一步组织损伤。实验证据支持铁死亡及gasdermin相关焦亡信号在此回路中的作用，尽管真正肝细胞焦亡的贡献仍具模型依赖性。这提示一种在概念上不同于广泛免疫抑制的移植物保护策略：在保存及早期再灌注期间短暂限制高幅度裂解性死亡和/或改善高效胞葬清除，同时保留抗微生物及同种免疫能力。目前，大多数死亡通路靶向方法仍处于临床前阶段，不应等同于已确立的移植治疗。
当前免疫抑制药物以不同方式影响ITP的不同组分。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）有效抑制T细胞活化，但与肾毒性及代谢不良反应相关，而mTOR抑制剂在抗增殖活性、T细胞分化及肿瘤风险方面具有不同作用谱。已知Tregs参与移植后适应性低反应性，因此扩增、稳定及监测Treg功能已被提出作为治疗策略。耐受性树突状细胞（DCs）亦可通过减少共刺激、释放免疫调节因子及促进Tregs诱导抗原特异性低反应性，并具有避免非特异性全身免疫抑制的理论优势。过继Treg输注及耐受性DCs等方法在临床开发方面已相对明确；然而，其疗效、生产一致性、感染风险及长期安全性均需进一步前瞻性研究。mTOR抑制剂已在HCC患者中研究用于减少CNIs并提供一定抗癌作用；然而，由于研究间患者选择、剂量及终点差异，尚不明确哪些最为适用。
5 “有害耐受”：肝细胞癌中ITP的空间重编程
若移植耐受的目标是引导ITP进入“保护移植物同时保留宿主防御”的窗口，HCC则表明肿瘤可将同一程序驱动至持续免疫抑制及效应T细胞功能障碍。早期单细胞研究显示，HCC浸润T细胞存在显著克隆及功能异质性。耗竭CD8
+ T细胞、Tregs及不同记忆/效应亚群的分布表明，抗肿瘤免疫不仅由免疫浸润数量决定，亦由细胞状态及克隆结构决定。后续大规模单细胞图谱进一步揭示，髓系细胞、T细胞及树突状细胞在HCC中形成复杂相互作用网络，且肿瘤组织与癌旁肝脏的肿瘤微环境存在显著差异。肿瘤血管并非被动管道；HCC可诱导类癌胚内皮重编程，支持免疫抑制性巨噬细胞，并将血管异常与髓系免疫抑制联系起来。因此，HCC中ITP重编程至少由三个相互关联的部分组成：效应T细胞功能受损、抑制性髓系细胞蓄积，以及异常基质与血管形成的物理—生化屏障。
空间组学已将细胞“清单”组织为解剖学上有结构的免疫构筑。Stereo-seq显示HCC边缘存在约500 μm的侵袭带。研究提出，受损肝细胞经CXCL6及SAA1/2相关轴招募并重排巨噬细胞，形成促进局部免疫抑制及肿瘤进展的边界生态位。因此，肿瘤边缘不仅是正常肝组织与癌细胞的界面，还可能作为限制镜下侵袭、复发及局部免疫逃逸的生物学“第一道防线”。在基质层面，POSTN阳性CAFs可通过包括IL-6/STAT3信号在内的机制促进SPP1阳性巨噬细胞蓄积，并与免疫治疗敏感性降低相关。其他研究显示，DAB2阳性巨噬细胞支持FAP阳性成纤维细胞形成肿瘤屏障并与不良预后相关；因此，髓系细胞与成纤维细胞间的双向强化环路得到进一步确立。空间蛋白质组学亦识别出具有免疫抑制特性的波形蛋白高表达巨噬细胞，而基于少量表面标志物的传统巨噬细胞分类无法捕捉HCC中的实际功能状态。单细胞与转录组分析的独立整合亦将SPP1阳性巨噬细胞识别为主要免疫抑制亚群，其丰度与免疫治疗反应及预后相关。总体而言，上述数据支持一项核心结论：HCC中的“有害耐受”并非生理性ITP的普遍放大，而是肿瘤驱动的、在特定解剖部位对ITP的空间选择性重编程与结构固化。
B细胞与三级淋巴结构（TLSs）进一步证明ITP的双重性，因为B细胞既可调节免疫系统，也可在成熟TLSs中支持抗原提呈及T细胞活化以促进局部抗肿瘤反应。HCC中TLSs的数量、成熟阶段及位置与免疫细胞组成相关；因此，仅知晓TLSs存在与否并不能揭示功能差异。免疫治疗前后的人体组织研究显示，治疗反应可伴随不同的TLS形态及细胞组成，提示TLSs既可作为免疫活性标志物，亦可作为治疗诱导重塑的动态产物。门静脉癌栓（PVTT）代表另一特化空间生态位。单细胞研究发现，其髓系组成及免疫抑制特征与原发肿瘤并不相同，并提示C5aR相关巨噬细胞参与血管内生长环境的建立。因此，对于伴血管侵犯的HCC，未来免疫分类不应仅依赖原发肿瘤活检，还应考虑静脉癌栓与侵袭边缘之间潜在的空间不一致性。
除外在微环境外，肿瘤细胞内在信号可主动决定ITP强度。β-catenin通路激活可损害树突状细胞招募并促进T细胞排斥，模型系统及人类证据均将该状态与抗PD-1治疗抵抗相关联，从而在肿瘤基因型、免疫冷微环境及治疗抵抗之间建立直接联系。
RCD为HCC生物学增添另一层情境依赖性。在临床前小鼠模型中，亚致死性RIPK1/RIPK3/MLKL相关信号被报道可维持趋化因子产生并促进促癌巨噬细胞状态，说明死亡通路激活不一定转化为肿瘤细胞清除。相反，奥沙利铂诱导的caspase-3/GSDME焦亡被报道可增强HCC模型中的CD8
+ T细胞浸润及细胞毒性，提供了治疗诱导的炎症性死亡促进抗肿瘤免疫的机制范例。铁死亡亦具细胞类型特异性：肿瘤细胞铁死亡抵抗与HCC生长及T细胞招募受限相关，而肿瘤浸润CD8
+ T细胞中的铁蓄积及脂质过氧化可直接损害效应功能。基于上述结果，死亡靶向策略应根据细胞类型及定位设计，而非简单追求增加细胞死亡。
临床上，PD-L1阻断联合VEGF抑制已重塑晚期HCC一线治疗，而双CTLA-4/PD-L1免疫治疗亦显示同时调节不同免疫节点可带来持久生存获益。进一步III期研究证明，PD-1抑制联合抗血管生成靶向治疗可显著改善不可切除HCC生存，支持血管正常化与免疫恢复间可利用的临床协同。近期一线双检查点方案的随机数据进一步表明，在T细胞致敏及效应阶段联合干预可优于传统酪氨酸激酶抑制剂；然而，获益仍局限于部分患者，凸显髓系、基质及肿瘤内在抵抗机制仍未完全解决。因此，HCC免疫治疗的下一阶段不应是无休止叠加检查点药物，而应根据ITP特定失调节点选择机制导向的联合方案。
6 双刃剑：肝移植与HCC中ITP的系统比较
将肝移植与HCC置于同一框架可揭示，许多ITP组分通过相关机制发挥作用，却具有相反的临床意义（图3）。移植后早期，Kupffer细胞及相关肿瘤相关巨噬细胞群可通过清除损伤相关物质及产生调节介质促进组织修复；然而在HCC中，以SPP1为主的巨噬细胞或其他抑制性程序可与CAFs、异常内皮及耗竭T细胞协同形成免疫排斥结构。在生理及移植情境中，LSECs通过提呈低共刺激抗原抑制过度T细胞活化；而在肿瘤中，类癌胚内皮重编程及异常血管结构可阻止有效淋巴细胞进入并促进抑制性髓系细胞存活。肝星状细胞在组织修复中参与基质沉积，但长期活化后可转化为免疫调节性成纤维细胞，分泌因子及富含胶原的基质，促进肿瘤利用“修复程序”促生长。Tregs有助于移植后抑制同种反应性并建立供者特异性低反应性，而HCC中Tregs持续富集可消耗生长因子、抑制效应T细胞并降低免疫检查点阻断效果。基于上述比较，治疗设计应聚焦细胞“状态”而非单纯细胞“名称”，因为同一谱系在不同组织中可具有不同生物学功能。
分子通路亦具情境依赖性方向变化。PD-1/PD-L1及CTLA-4在移植情境中可降低同种反应性T细胞活化阈值，理论上促进低反应性发展；因此，为恢复HCC治疗中的肿瘤特异性T细胞功能，需阻断这些信号。TGF-β、IL-10、IDO及腺苷通路参与组织修复及免疫病理调控；然而，这些通路的慢性激活可抑制T细胞、重编程髓系细胞并增加细胞外基质蓄积，从而促进肿瘤免疫逃逸。因此，两类ITP节点可分为“共享耐受节点”，如PD-1/PD-L1及Treg稳定性，其在所有环境中生物学方向相对一致但治疗目标不同；以及“情境依赖节点”，如侵袭带中的SAA1/2-CXCL6轴、POSTN阳性CAFs或特定肿瘤内皮状态，其仅在某些病理条件下出现。在精准治疗背景下，选择情境依赖节点可能比系统性破坏共享耐受机制更安全，因为原则上可减少对抗微生物防御、移植物稳态及正常组织免疫耐受的损害。
鉴于上述分析，具有临床意义的因素是个体在“耐受连续谱”上的位置。稳定的肝移植受者不需要最大程度免疫抑制；相反，理想目标是降低长期用药毒性同时防止排斥，并在组织学安全性可验证时向操作性耐受范围移动。对于非移植HCC患者，目标则是选择性 dismantle 局部肿瘤相关免疫抑制，同时保留非肿瘤肝组织所需的抗炎及修复功能。在肝移植后HCC复发患者中，上述两个目标共存；因此，任何单向强化免疫激活或免疫抑制的策略均可能带来不可接受的代价。这正是“精准免疫稳态”比“免疫激活与免疫抑制”二元概念更适合该人群治疗框架的原因。
7 临床十字路口：肝移植后HCC复发
本节所考虑的各层级临床证据不应等同对待。随机对照试验提供治疗有效性的高质量证据，但常不纳入移植受者；因此，其应用于移植后时期受限。前瞻性队列及个体患者数据荟萃分析是更直接的观察形式。回顾性多中心队列、汇总分析及异质性病例的系统评价目前是移植后免疫检查点抑制剂（ICI）使用信息的主要来源；其易受选择偏倚、混杂因素、免疫抑制方案差异及报告不完整影响。病例系列及病例报告可识别急性排斥等严重不良事件，但不能可靠确定发生频率或进行比较性安全性分析。临床前及机制研究为PD-1/PD-L1轴在维持外周移植物耐受中的作用提供生物学合理性，但未独立支持临床应用。因此，以下陈述区分随机数据、观察性研究、病例报告及实验模型所得证据，且在缺乏高级别证据时不提出任何特定安全性排序或常规治疗算法。
肝移植后HCC复发是ITP双重性最具临床挑战性的表现，因为患者既需充分免疫抑制以防止移植物排斥，又需恢复肿瘤免疫监视以控制复发性疾病。在移植前接受ICIs的HCC患者中，一项个体患者数据荟萃分析显示，移植后排斥风险与免疫治疗至移植间隔密切相关；较长洗脱期可能降低排斥概率，尽管当前证据主要来自回顾性病例及高度异质性队列。这些发现表明，ICI效应在停药后并不会立即消失。包括受体占据、活化T细胞克隆及组织记忆在内的持续免疫学改变可能跨越移植手术窗口。因此，对于新辅助或桥接ICI治疗后进入移植等待名单的患者，应将“免疫学洗脱间期”纳入器官分配及围手术期风险评估，而非仅由影像学肿瘤反应决定手术时机。
当移植后复发再引入ICIs时，风险更为直接。系统评价及汇总分析显示，合并恶性肿瘤的移植受者接受ICIs时可发生具有临床意义的急性排斥，而当排斥导致移植物失功时后果可能致命。最新针对肝移植后HCC的系统证据同样提示，ICIs可在少数患者中实现肿瘤控制，但排斥并不少见，严重排斥可迅速进展为移植物失功；因此，非移植晚期HCC的标准治疗路径不能直接套用。病例报告及小队列进一步提示，PD-1/PD-L1轴可能在维持外周移植物耐受中起重要作用，为阻断该通路后发生排斥提供生物学解释。现有证据不足以确立检查点药物间的明确安全性排序。CTLA-4阻断必然较PD-1阻断更安全的说法仍缺乏高质量随机证据；因此，临床选择应框定为个体化风险—获益评估，而非固定等级。据此，当移植后复发考虑ICIs时，治疗应集中于有经验的多学科中心，并在充分知情同意后，对肝功能、免疫抑制剂浓度及排斥进行强化监测。
免疫抑制方案本身亦是复发管理的一部分。HCC移植受者长期高强度钙调神经磷酸酶抑制可能引发肿瘤学担忧，而在适当选择的患者中减少CNI暴露并引入mTOR抑制剂被认为是平衡移植物保护与抗增殖效应的潜在策略。对随机试验的系统评价提示，基于mTOR抑制剂的方案可能在某些HCC移植人群中带来肿瘤学或生存优势，尽管获益幅度受移植适应证、肿瘤风险、治疗时机及方案异质性影响。因此，复发后最合理的方法通常不是突然撤除免疫抑制，而是根据既往排斥、移植物功能、肿瘤负荷及可用抗癌治疗逐步优化。从ITP角度，该过程实际上将患者从“药物诱导的深度耐受”移向“最低有效移植物耐受”，同时避免触发急性排斥的阈值。
8 转化路径：从免疫二元思维到精准免疫稳态
基于上述证据，研究人员提出“精准免疫稳态”应包括三个序贯步骤：识别患者临床情境、确定主导ITP节点，以及通过动态监测持续重新校准干预强度。在无恶性肿瘤的稳定肝移植受者中，主要目标是增强供者特异性而非全身性耐受；因此，Tregs、耐受性DCs、抗原特异性递送及局部免疫调节在机制上比长期强化广谱免疫抑制更为一致。肝脏靶向纳米递送平台为该策略提供新的工程工具，因为优先蓄积于特定肝细胞群的药物或耐受性抗原可在减少全身暴露的同时促进局部免疫耐受。然而，此类生物材料及细胞方法仍需解决生产标准化、长期安全性、感染及恶性肿瘤风险，以及能否建立真正供者特异性免疫记忆等问题。
对于HCC患者，精准免疫稳态的目标相反：中断肿瘤特异性ITP重编程，同时尽可能保留正常肝脏的生理性耐受。空间及单细胞分析最终可能使患者按免疫生态型分类，其特征为T细胞耗竭、髓系抑制、CAF屏障、异常血管或β-catenin相关免疫排斥；然而，这些方法目前仅限于研究工具，尚未前瞻性验证用于常规治疗选择。其价值在于识别可指导未来临床研究中机制导向、双检查点、抗血管生成、髓系重编程或基质靶向策略开发的细胞状态。例如，在同时富集POSTN阳性CAFs及SPP1阳性巨噬细胞的“屏障型”肿瘤中，单纯强化PD-1阻断可能不足以使效应T细胞进入肿瘤核心；因此，CAF—巨噬细胞轴可能代表更直接的联合靶点。在β-catenin驱动的免疫排斥肿瘤中，应优先恢复树突状细胞招募及T细胞进入，而非简单将原发抵抗归因于“PD-1剂量不足”。TLS成熟度、侵袭带状态及PVTT免疫生态位可能为空间免疫分类提供额外维度，将传统单点活检扩展为多区域风险图。
提出的第三个组分是纵向监测，其尚未在HCC及移植后情境中前瞻性验证。近期前瞻性研究已考察免疫抑制撤除后免疫生物标志物的长期变化，并提出在减量过程中追踪这些标志物轨迹可能比寻找单一静态“耐受特征”更具信息价值。类似方法已被提出用于HCC，本研究中循环肿瘤DNA、外周免疫细胞谱、细胞因子、影像学及临床适当时重复组织取样可纳入纵向研究，以确定患者是否已从可逆免疫抑制转为稳定免疫逃逸或获得性抵抗；然而，此种多模式监测是否改善治疗选择或临床结局尚未确定。为解决移植后复发问题，已提出“双终点”观察体系，同时评估肿瘤控制概率及排斥概率，而非仅依赖客观肿瘤反应数据。人工智能及多组学模型最终可能促进将纵向、多组织及高维数据整合为可解释的风险分层工具，但其在移植肿瘤学中的临床效用尚未前瞻性验证。
RCD谱分析可为此动态监测系统提供另一类数据，但目前预期为研究方向而非标准临床决策支持工具。候选读数包括用于焦亡信号的gasdermin裂解、用于坏死性凋亡通路活化的磷酸化MLKL、用于铁死亡压力的GPX4状态及脂质过氧化产物，以及作为免疫活性组织损伤指标的细胞外HMGB1或相关DAMPs。由于这些标志物可由多种类型细胞产生，且提示通路激活而非细胞死亡，其不应单独作为替代终点，而应与组织学、空间信息及免疫细胞表型结合使用。
重要的是，同一免疫治疗方案并不适用于成功免疫治疗后的所有疾病阶段。即使对于可切除HCC的辅助治疗，早期阳性信号也不能自动视为长期获益；如IMbrave050更新随访数据所示，初始无复发生存优势未能维持，疾病分期及随访时长均影响免疫治疗评价。移植肿瘤学是典型范例：移植时、移植后稳定期及疾病复发后的免疫阈值并不相同；因此，任一时期观察到的安全性或疗效不能直接推广至其他情况。未来试验应采用机制分层设计，在入组时记录移植物PD-L1表达、既往排斥状态、CNI/mTOR抑制剂暴露、肿瘤空间免疫表型及外周T细胞克隆特征，并预设“肿瘤控制—移植物损伤”联合终点。此类研究将是推动ITP从解释性框架走向可实施、循证临床决策系统的必要条件。
9 结论与展望
肝脏免疫耐受并非单一保护模式，而是可在各种生理及疾病状态中改变的组织层面免疫调节网络。调控性细胞死亡及濒死细胞清除是该网络的一部分：凋亡联合高效胞葬可增强炎症消退，而坏死性凋亡、焦亡、铁死亡或免疫原性肿瘤细胞死亡可依细胞类型及空间定位将局部免疫重定向至无菌性炎症或抗肿瘤活化。在肝移植中优化增强并精准识别该网络，可减少同种反应性、降低长期免疫抑制需求并创造有利于器官功能的环境；否则，过早或不合理停用免疫抑制仍可导致迟发性移植物失功。在HCC中，肿瘤重塑巨噬细胞、内皮、CAFs、T细胞、TLSs及相关结构，将原本用于限制肝脏免疫病理的程序转化为免疫逃逸优势，而空间组学已将该过程定位至侵袭带及肿瘤免疫屏障等特定生态位。在肝移植后HCC复发中，上述两种逻辑直接碰撞，使抗肿瘤获益与移植物排斥风险成为必须同时评估的终点。因此，未来临床策略应避免将越来越强的免疫激活或免疫抑制本身作为目的。相反，情境识别与节点选择，连同经验证后的纵向监测，可能有助于将每位患者置于适合当前疾病阶段的免疫稳态范围内。单细胞及空间组学、纵向生物标志物、肝脏靶向递送及细胞治疗将为该目标提供技术基础；然而，这些进展最终能否改善结局，将取决于同时评估肿瘤及移植物终点的前瞻性、机制分层临床试验。因此，ITP的“双刃剑”特性不应被视为待解决的问题，而应视为细胞的内在特征，可由移植医学与肿瘤免疫学协同利用，以实现精准调控及临床获益。
