胸腺素联合抗癌治疗结直肠癌的疗效与安全性：基于对照研究的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of thymosin combined with anticancer therapy for colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of controlled studies

　　

目的：评价在相同背景抗癌治疗基础上加用胸腺素（thymosin）制剂对结直肠癌（CRC）患者的疗效与安全性。方法：检索截至2026年10月1日的九个文献与试验注册来源。纳入随机对照试验（RCT）及具有同期对照的非随机研究。采用RoB 2和ROBINS-I评估偏倚风险。以RCT提供主要证据，非随机研究单独分析。由Review Manager 5.4.1计算风险比（RR）或均数差（MD）及其95%置信区间（CI），并按治疗情境分组。通过敏感性分析、推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）及探索性试验序贯分析（TSA）评估结果的稳健性与不确定性。结果：共纳入30项研究、2,514例受试者，包括25项RCT（2,079例）和5项非随机研究（435例）。在术后RCT中，胸腺素组的CD4百分比（MD 6.33，95% CI 4.89～7.76）、CD4/CD8比值（MD 0.25，0.16～0.35）及自然杀伤（NK）细胞百分比（MD 6.41，3.72～9.11）更高；CD3与CD8结果不确定。两项术后RCT（MD 8.50，6.52～10.48）及两项晚期或混合分期试验（MD 4.35，1.90～6.80）中卡氏功能状态评分（KPS）更高，后者受来源报告问题影响。术后中性粒细胞减少在RCT中结果不确定（RR 0.91，0.82～1.01），而两项非随机研究报告未校正风险更低（RR 0.65，0.51～0.83）。可比的1年生存证据来自一项试验。证据确定性为低或极低。结论：本综述识别出基于RCT的循环免疫指标与体能状态信号，并阐明非随机证据的贡献。上述发现可为未来试验的结局指标与治疗情境选择提供参考。现有证据尚不足以支持胸腺素制剂在结直肠癌中的常规临床使用。系统评价注册号：CRD420261467566。

引言部分指出，结直肠癌（CRC）是全球主要癌症发病与死亡原因之一。局限性结肠癌的处理依据病理分期与可切除性，直肠癌及转移性疾病的处理还需考虑肿瘤部位、分子特征与治疗意图。手术仍是局限性病变的基础，奥沙利铂-氟尿嘧啶类联合方案是辅助治疗的核心，全程新辅助治疗日益用于局部晚期直肠癌，生物标志物导向的靶向与免疫治疗已改变部分转移性及错配修复缺陷人群的结局。这一精准框架也说明宿主免疫状态可能具有重要性：结直肠癌包含生物学上不同的分子与免疫表型，肿瘤浸润T细胞的密度与空间分布提供超出常规分期的预后信息，基线循环淋巴细胞亚群可反映临床相关异质性，原发肿瘤部位亦携带预后与预测信息；但循环百分比不能等同于瘤内免疫。胸腺素制剂包括胸腺素α1（胸腺法新）、胸腺五肽及异质性胸腺肽注射液。实验证据提示胸腺素α1可促进树突状细胞成熟、影响Toll样受体与MyD88依赖信号、支持T细胞应答并调节巨噬细胞极化，为将其作为抗癌治疗辅助手段提供了依据，尤其在手术、化疗或放疗扰动免疫储备时。一项广泛的Cochrane综述发现胸腺肽类在肿瘤中的生存或肿瘤反应获益证据有限，并强调临床与方法学异质性。此后结直肠癌特异性对照研究在围手术期、化疗及治疗后恢复等情境中不断积累，因此本研究系统评价在匹配抗癌治疗基础上加用胸腺素制剂的效果，通过分别综合随机与非随机证据并整合敏感性分析、GRADE与TSA，旨在区分潜在治疗信号与有待进一步临床研究的不确定性。

方法部分说明，本系统评价按PRISMA 2020报告并参照Cochrane手册实施，方案注册于PROSPERO（CRD420261467566）；白细胞计数综合及肝功能异常与血小板减少的TSA为探索性分析。纳入标准为经病理诊断的任何分期结肠或直肠癌患者；干预为在手术、化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗基础上加用可注射的胸腺素α1/胸腺法新、胸腺五肽或胸腺肽制剂，包括匹配抗癌治疗后的恢复或维持阶段；对照接受相同背景治疗但不加胸腺素；纳入RCT及具有同期对照的非随机研究。排除单臂研究、健康人对照、重复报告、背景治疗实质不等、混合癌种不可分割及缺乏可用组间结局数据的报告；口服序贯方案及仅以传统草药维持者不在干预范围内。检索来源包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science核心合集、CNKI、万方、维普、SinoMed及ClinicalTrials.gov，检索截至2026年10月1日发表或注册的报告，不设语言、研究设计、结局或全文可得性限制，将结直肠肿瘤的受控词表与自由词同胸腺素、胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽或提取物及相关商品名组合检索，并检查参考文献。所有记录合并去重后筛选题目、摘要与关键词，由两名评价者独立评估可能合格的全文，分歧通过讨论或第三评价者裁定解决；同一队列的报告相互关联并计为一项研究，每个结局采用最完整报告。提取内容包括研究设计、样本量、性别、招募中心与时间、肿瘤部位与分期、切除或转移状态、治疗意图、胸腺素制剂与剂量、背景治疗、疗程、随访与评估时间；非随机研究在可用时记录校正变量与校正效应。二分类数据包括事件数与组内总数，连续数据包括均数、标准差与样本量，并记录来源页码及表图位置；区分百分比与绝对计数、治疗后值与变化值及不同毒性分级。每项研究在每个综合中贡献一个合格比较与一次评估；分母、离散度或量表定义不明者进行叙述性总结。偏倚风险评估由两名评价者独立采用RoB 2对RCT就分配干预效应在随机化、偏离既定干预、结局数据缺失、结局测量及报告结果选择五个域进行评估，评估针对特定结局与时间点，优先生存或复发，其次临床结局与免疫指标；非随机研究采用ROBINS-I 2016评估，相关混杂因素包括疾病分期、年龄、体能状态、基线免疫功能、肿瘤部位、治疗方案与周期、合并症、营养及其他免疫调节治疗。统计分析由Review Manager 5.4.1计算效应量，RCT构成主要分析，非随机研究单独综合，不计算跨设计合并效应；二分类结局采用Mantel–Haenszel法的RR，连续结局采用逆方差法的MD，均附95% CI，以I2量化异质性；RCT分析在I2≤50%时采用固定效应模型，否则采用DerSimonian–Laird随机效应模型，非随机研究综合采用随机效应模型。优先采用校正估计，但本研究所用非随机比较均为未校正并作为关联解释。术后治疗与晚期、转移性或混合分期疾病分开分析，后者包括无法分离分期特异性结果的报告；综合要求至少两项研究具有可用结局数据。森林图在RevMan中生成，R 4.6.1用于图形组装与偏倚风险图。对至少三项研究的结局进行逐一剔除敏感性分析，RCT采用StataNow/MP 19.5，非随机研究采用RevMan，每次剔除后保留主要模型；Stata中随机效应RR采用逆方差DerSimonian–Laird估计。额外RevMan分析排除评估时间不明确的研究并考察来源报告问题的影响；对KPS分别及同时剔除Song 2013与Zhou 2015；对白细胞计数，早期评估窗分析排除将测量值在两个周期平均的试验；单项研究结果不描述为合并估计。由于临床一致分层内研究数不足，未进行可靠的制剂比较或Meta回归。证据确定性由GRADE分别针对RCT与非随机证据在偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚方面评估，RCT证据起始为高确定性，非随机证据起始为低确定性；降级考虑分配与分析报告不完整、来源报告问题、残余混杂、无法解释的异质性、信息稀疏及CI兼容实质不同效应。确定性针对所测结局，循环免疫指标不被视为临床获益的已验证替代终点。TSA 0.9.5.10 Beta采用双侧I类错误5%、把握度80%、按时间顺序累积及O’Brien–Fleming监测界值，仅纳入至少三项研究的RCT结局；晚期或混合分期疾病中肝功能异常与血小板减少的探索性分析采用20%相对危险度降低及合并对照事件比例，并进行观察效应敏感性分析；连续结局TSA采用经验效应量与合并组内方差，评估所需信息量（RIS）、已累积信息与界值跨越情况。由于生存、KPS或术后中性粒细胞减少的RCT不足三项，未行TSA；TSA与临床异质性、偏倚风险及GRADE确定性一并解释。漏斗图、Egger回归、剪补法及Meta回归仅计划用于至少十项研究的结局，因无结局达到该阈值而未实施。

结果部分显示，检索共识别1,110条记录，去除332条重复后对778条记录进行题目、摘要与关键词筛选，排除698条，80篇报告获取全文评估，排除50篇后纳入30项研究。30项研究共纳入2,514例受试者，胸腺素组1,282例、匹配对照组1,232例；25项RCT纳入2,079例（1,058/1,021），5项非随机研究纳入435例（224/211）。治疗情境包括围手术期、术后化疗、治疗后维持或恢复、晚期或转移性疾病及放化疗；制剂包括胸腺素α1/胸腺法新、胸腺五肽及胸腺肽注射液；多臂试验仅纳入合格的胸腺素与对照臂。25项RCT中19项存在一定担忧、6项在所选定结果上总体偏倚风险高，局限涉及分配程序、治疗偏离、数据缺失、结局报告及来源报告问题；5项非随机研究总体偏倚风险均为严重，主要源于混杂。在术后RCT中，胸腺素组CD4百分比更高（6项研究，785例；MD 6.33个百分点，95% CI 4.89～7.76；I2=58%），CD4/CD8比值亦更高（7项研究，887例；MD 0.25，0.16～0.35；I2=82%）；CD3（4项研究，589例；MD 3.26，?1.80～8.31；I2=91%）与CD8百分比（5项研究，709例；MD 1.52，?0.92～3.96；I2=85%）结果不确定。另有三项非随机研究（367例）显示CD4百分比更高（MD 4.41，0.93～7.88；I2=96%）、CD4/CD8比值更高（MD 0.22，0.04～0.40；I2=96%）及CD8百分比更低（MD ?1.16，?2.00～?0.31；I2=50%），其中包括Chen 2018的6个月评估；一项非随机研究报告CD3百分比更高（180例；MD 3.79，1.50～6.08）。这些未校正关联未与RCT估计合并。两项RCT报告术后早期KPS更高（114例；MD 8.50分，95% CI 6.52～10.48；I2=0%），两项非随机研究另行得出MD 4.76（187例；2.58～6.94；I2=0%）。NK细胞百分比在四项RCT中更高（309例；MD 6.41个百分点，3.72～9.11；I2=92%）；探索性白细胞计数综合纳入三项RCT（190例；MD 1.25×10⁹/L，0.02～2.49；I2=94%），采样方案各异。术后毒性方面，一项RCT报告中性粒细胞减少结果不确定（240例；RR 0.91，0.82～1.01）、肝损伤更低（RR 0.50，0.30～0.83）及血小板减少更低（RR 0.75，0.59～0.96），均为WHO I～IV级合并；两项非随机研究报告未校正中性粒细胞减少风险更低（286例；RR 0.65，0.51～0.83），但肝功能异常不确定（RR 0.52，0.15～1.88）；非随机血小板减少证据仅一项研究（180例；RR 1.07，0.67～1.72）。Ren 2024报告未特指的血细胞减少（7/56比5/50），未与血小板减少合并。在无同期化疗的独立围手术期研究中，Xu 2016报告术后第5天CD4百分比为26.84±2.82比24.55±2.67（每组21例），其急性外科情境未与术后化疗比较合并。其他术后比较涉及不同临床时期：Yan 2023在放疗后1周评估，KPS为81.02±5.98比78.29±5.432（39/41例），3级急性放射性肠炎为0/39比3/41，这些放疗特异性结果未与化疗期结局合并；Tao 2009报告3年时CD4均数为40.45比25.78，为明显更晚的时间窗；Yang 2025报告中位29个月随访中复发/转移为7/51比16/51，随访不均与失访限制了这些粗比例的解释。无兼容效应估计的长期生存总结及组别标签或分母不明的免疫结果未予合并。

在晚期、转移性或混合分期疾病中，Song 2013提供了唯一合格的1年生存比较（80例；RR 1.52，95% CI 1.18～1.95）。三项RCT贡献CD3（214例；MD 9.95个百分点，5.95～13.96；I2=76%）与CD4百分比（MD 9.19，7.99～10.39；I2=0%）；CD8百分比不确定（MD ?4.04，?10.69～2.61；I2=97%）；两项试验贡献CD4/CD8比值（154例；MD 0.49，0.42～0.57；I2=2%）。这些分析包含Song 2013与Sheng 2011的混合分期队列，故不代表纯晚期疾病。两项胸腺五肽试验报告KPS更高（130例；MD 4.35分，1.90～6.80；I2=0%）；两份原始报告干预组与对照组标准差分别为7.52与6.69，该一致性见于出版物中，其样本量、分期分布与治疗期差异需谨慎对待。NK细胞百分比不确定（三项试验，214例；MD 9.16，?2.18～20.50；I2>99%）。Liu 2018报告KPS均数82.15与76.53，但离散度定义不明，未由假定标准差计算CI。手足综合征在两项胸腺五肽联合XELOX的RCT中更少见（130例；RR 0.37，95% CI 0.17～0.82）；神经毒性（RR 0.94，0.69～1.30）、粒细胞减少（RR 0.79，0.61～1.02）及胃肠道反应（RR 0.90，0.66～1.21）结果不确定。三项RCT贡献肝功能异常（182例；RR 0.81，0.66～1.01）与血小板减少（RR 0.62，0.28～1.41），这些分析亦包含胸腺素α1联合5-氟尿嘧啶/顺铂/亚叶酸钙，不代表单用胸腺五肽。毒性结局在同一受试者内重叠，任何级别与未分级事件不能确立严重或药物归因事件的减少。Yao 2024为一项非随机新辅助放化疗联合PD-1研究，报告病理完全缓解8/13比5/13、任何不良事件11/13比10/13，该小型未校正比较与单纯化疗情境分开考虑。Shi X 2018报告两周期化疗后CD4更高（45.73比36.45）、CD4/CD8更高（1.62比1.05）及CD8更低（30.04比35.23），每组30例；基线表与图之间不一致及重复数值限制了定量解释，故单独描述；其体能状态量表为ZPS而非KPS。

敏感性分析显示，12项RCT结局接受逐一剔除分析：术后CD4、CD4/CD8比值与NK细胞估计在每次剔除后仍为正值；CD3与CD8估计较不稳定，白细胞计数结果对剔除敏感；晚期疾病血小板减少亦对个别研究敏感。排除评估时间不明确的研究后，术后CD4（MD 7.28，95% CI 5.98～8.59）与CD4/CD8（MD 0.29，0.13～0.45）结果仍为正值。将白细胞计数限制于两项早期窗口研究得MD 0.66×10⁹/L（0.22～1.10）。KPS方面，剔除Song 2013后仅余Zhou 2015（MD 3.68，?0.27～7.63）；剔除Zhou 2015后仅余Song 2013（MD 4.77，1.65～7.89）；两者同时剔除后无可合并的胸腺五肽KPS数据。剔除Song后，两项试验的CD3（MD 10.30，95% CI 2.15～18.45）与CD4（MD 8.19，5.93～10.45）估计仍为正值，而CD8与NK仍不确定，CD4/CD8则成为Sheng 2011的单研究结果。三项非随机免疫综合对个别研究剔除敏感：CD4、CD4/CD8与CD8各自的至少一次剔除分析中CI包含无差异。这些分析限制了对个别研究及受影响报告中表面重复信号的依赖。

证据确定性方面，RCT在术后CD4、术后KPS及毒性结局，以及晚期疾病手足综合征、神经毒性、粒细胞减少、肝功能异常与胃肠道反应上为低确定性；术后CD4因偏倚风险与不一致性降级，其余低确定性结局因偏倚风险与信息稀疏或不精确降级；其余RCT估计为极低确定性。剩余术后标志物、白细胞计数及晚期疾病血小板减少在偏倚担忧之外还因显著异质性与信息有限而降级。来源报告问题使Song相关生存与免疫估计及Song/Zhou KPS需作两级偏倚风险降级，并视情况因不精确或不一致进一步降级。所有非随机估计因严重残余混杂为极低确定性，存在异质性或不精确者另予降级。各设计与结局的确定性分别报告，设计间一致性未用于提升确定性。在TSA中，晚期或混合分期疾病肝功能异常的182例RCT受试者占20%相对危险度降低假设下RIS 369的49.3%；血小板减少的同一累积样本占RIS 5,034的3.6%；两者均未跨越疗效监测界值，观察效应分析亦未跨越。术后中性粒细胞减少因仅一项RCT而不符合TSA条件。探索性连续结局TSA在术后CD4、CD4/CD8比值与NK细胞百分比跨越疗效界值，而CD3与CD8仍低于信息目标且未跨越界值；CD4、CD4/CD8与NK细胞的经验RIS分别约为87、270与124例，这些小的、依赖效应的目标不能确立临床获益或克服异质性与偏倚风险。生存与KPS不符合TSA条件。在晚期或混合分期疾病中，经验TSA在CD3跨越界值（RIS约72），但CD8与NK未跨越；CD4的经验RIS为13例，已被首项试验超过，故无法估计序贯监测界值，未作跨越界值声明；这些高度依赖效应的分析仍属探索性。由于每个合并结局纳入研究均少于十项，发表偏倚与Meta回归无法以预设统计方法可靠评估。

讨论部分的主要发现与证据模式指出，本综述整合30项对照研究并将25项RCT证据与5项非随机研究证据区分。RCT结果提示术后CD4百分比、CD4/CD8比值与NK细胞百分比更高，而CD3与CD8仍不确定；若干免疫信号在敏感性分析中持续存在，为更有针对性的研究提供了依据。通过区分研究设计，本综述还阐明非随机研究所见的术后中性粒细胞减少风险降低未获现有随机比较证实，这一区分有助于确定确证性试验的优先事项。KPS结果提示体能状态改善的可能信号，但其临床重要性与持久性不确定；统计学显著性本身不能确立患者可感知的重要获益，合并KPS均数差描述的是组水平对比，而非有意义的个体改善幅度或频率，也不确立持久性；循环免疫标志物变化同样不能在没有与患者重要结局的已验证联系时确立临床获益。术后早期结果来自两项使用不同制剂的小型RCT，晚期或混合分期综合依赖两份标准差相同而治疗期不同的报告；手足综合征发现亦需进一步评价，而多数晚期疾病毒性合并估计仍不确定。一项术后RCT报告任何级别肝损伤与血小板减少更低，但孤立发现不能确立总体安全性优势；生存证据过于有限，无法形成确切结论。因此本综述的贡献在于界定可检验的临床信号及其证据局限。

在生物学合理性与终点层级方面，实验发现为研究胸腺素α1提供了生物学依据：α1可影响树突状细胞成熟、抗原提呈、Toll样受体/MyD88通路及T细胞应答，也有对巨噬细胞极化的作用报道。这些机制主要涉及α1，不能自动外推至胸腺五肽或异质性胸腺肽注射液；临床研究未能确定何种机制解释所观察到的循环变化。循环CD3、CD4、CD8与NK细胞百分比及CD4/CD8比值是相关的组成性指标与探索性外周血指标，其变化可反映再分布或分母变化，而不代表绝对细胞数、功能性免疫活性或抗肿瘤疗效的恢复；瘤内T细胞密度与位置不同于循环组成，同一受试者多项标志物阳性因此不构成免疫能力或生存获益的独立确证。所观察到的免疫与体能状态信号值得检验某一确定制剂能否改善治疗耐受性；未来试验应将循环标志物与绝对细胞计数、功能测定、感染、住院、化疗剂量强度、延迟、严重不良事件及患者报告结局相联系，以判定实验室变化是否对应患者关心的获益。

在临床定位与异质性来源方面，本综述涉及在匹配背景治疗基础上加用胸腺素制剂的广泛问题。保持术后与晚期/转移性/混合分期分类分开可提供该证据概览，但这些分类并不确立各制剂或临床情境间的等效性：α1证据在术后免疫分析中占主导，胸腺五肽贡献大部分晚期或混合分期临床证据，部分毒性分析亦含α1；分期特异性结果不可分离时明确归入混合分期队列。治疗意图、化疗方案、剂量、疗程与评估窗差异仍是重要异质性来源，临床一致分层内样本量小，无法进行可靠的效应修饰分析，故合并估计应解释为跨纳入研究的探索性平均值，而非所有制剂可互换的效应。关于KPS，术后RCT使用同一工具但在首个化疗周期内评估，Dai 2012平均第1、3、5天，Huang 2019平均第4、7天；晚期或混合分期报告在治疗后评估KPS，Song 2013包含I～IV期与四个XELOX周期，Zhou 2015包含IV期疾病与计划八个周期，确切评估日未完全说明；非随机术后研究在6个月或6周期后评估KPS并单独分析。因此这些总结描述的是宽泛治疗期内的体能状态，而非统一时间点的效应；KPS的普遍使用与低统计异质性不确立可比的测量程序或临床情境，合并均数差仍属探索性，不应解释为已确立的临床重要或持久功能改善。区分研究设计可防止严重风险的非随机证据决定主要随机估计，但分配报告不完整、结局缺失与来源报告问题仍存在于RCT证据中；非随机研究对所分析结局缺乏可用校正比较，仍易受分期、体能状态、合并症与治疗选择混杂影响；设计间效应方向一致并不消除这些偏倚或确立因果。毒性结果需按制剂、方案与观察期解释：若干结局在同一受试者中测量，且无预设主要安全性终点支持将其视为独立确证；计划背景方案在比较内匹配，但实际相对剂量强度、减量、延迟、支持治疗、住院与药物归因报告不全，实际化疗暴露较低可同时解释毒性更少与KPS更高。TSA提供累积信息的额外描述，但不能纠正上述局限，其经验免疫标志物目标与界值跨越不应取代低或极低的GRADE确定性。

在优势、局限与未来试验优先事项方面，本综述整合了中英文来源中原本难以一并评估的证据；其区分随机与非随机结果、考虑合格多臂比较、并结合偏倚风险评估、敏感性分析与GRADE，更清晰地说明了支持各结局的证据。表中临床细节有助于识别值得针对性前瞻研究的患者群体、制剂与评估期。多数研究规模小、报告不完整且在中国临床环境中开展，限制了外推性；制剂与评估差异在统计异质性之外增加不确定性。原始报告中相似的数值结果，包括Song 2013与Zhou 2015相同的KPS标准差，不能仅由准确提取解释，完全独立性仍不确定。部分结局缺乏明确离散度、分母或量表定义而无法合并；严重毒性与实际治疗暴露信息有限；各结局与临床一致分层内样本量小也限制了对发表偏倚与效应修饰的考察。这些局限降低了对所观察信号幅度与临床适用性的信心；尽管进行了来源核实与敏感性分析，报告限制仍妨碍可比结局提取与替代解释评估。未来多中心RCT应明确胸腺素制剂与治疗情境，采用隐蔽分配，前瞻性注册临床重要结局并报告所有随机受试者；生存、复发、严重毒性、治疗完成与患者报告生活质量应优先，免疫指标作为支持性探索结局；试验应采用标准化KPS评估时间并在可行时使用盲法结局评估者，为人群与终点预设具有临床意义的目标差异提供依据；样本量应基于患者重要的主要结局而非经验免疫标志物效应；记录实际化疗暴露、治疗调整与支持治疗有助于区分辅助获益与实际接受抗癌治疗的差异。营养与代谢背景亦值得关注，Ponnusamy等讨论了高脂饮食、炎症与结直肠癌发生之间的关联，该背景支持在未来试验中记录基线营养与代谢特征，但并不确立这些因素会改变对胸腺素的反应。结论认为，本综述识别出所选循环免疫指标与体能状态的可能改善，并阐明随机证据与非随机关联的区别；这些发现为未来试验选择确定制剂、治疗情境与患者重要结局提供了有用基础；低或极低确定性、来源报告问题及临床结局数据有限意味着现有证据尚不足以支持胸腺素制剂在结直肠癌中的常规临床使用。