真实世界证据——ambrisentan联合ACEI/ARB治疗IgA肾病的疗效与安全性

《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of ambrisentan in IgA nephropathy: real-world evidence

　　

背景：ambrisentan是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），可降低蛋白尿；然而，支持其用于IgA肾病（IgAN）的证据尚不充分。研究人员旨在探讨ambrisentan治疗IgAN的疗效和安全性。方法：本回顾性队列研究纳入102例经肾活检确诊的IgAN患者，来源于山东大学齐鲁医院（2021年1月至2026年3月）。68例接受血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEI/ARB）治疗，34例接受ACEI/ARB联合ambrisentan（5 mg/day）治疗。主要终点评估接受不同治疗方案IgAN患者尿蛋白肌酐比（UPCR）的百分比变化。次要终点包括估算肾小球滤过率（eGFR）变化和ambrisentan的安全性。结果：共纳入102例IgAN患者。与ACEI/ARB组相比，ACEI/ARB+ambrisentan组UPCR降低率更高：1个月时?35.9%[四分位距（IQR），?46.7%，?12.2%] vs ?11.8%[IQR，?35%，3.19%]（P=0.004），3个月时?52%[IQR，?61.6%，?26.6%] vs ?22.4%[IQR，?42.5%，?2.8%]（P=0.001），6个月时?43.1%[IQR，?61.3%，?27%] vs ?29.8%[IQR，?52%，?0.2%]（P=0.015）。此外，ACEI/ARB+ambrisentan组UPCR在3个月时更低（0.45 g/g[IQR，0.25，0.85] vs 0.86 g/g[IQR，0.52，1.15]；P=0.006），6个月时更低（0.50 g/g[IQR，0.37，0.69] vs 0.85 g/g[IQR，0.51，1.14]；P=0.003）。然而，两组血清白蛋白水平无统计学显著差异。治疗后，联合治疗组eGFR较基线的百分比变化高于ACEI/ARB组（1.6% vs ?1.6%，P=0.014）。6个月时，ACEI/ARB+ambrisentan组应答率显著更高（70.59% vs 48.53%，P=0.034）。两组均未发生严重不良反应。结论：在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）阻滞剂基础上加用ambrisentan可显著降低IgAN患者尿蛋白，且相对安全。

研究背景与目的
IgA肾病（IgAN，一种以肾小球系膜区IgA沉积为特征的原发性肾小球疾病）是全球最常见的原发性肾小球疾病，长期预后较差。肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂仍为一线治疗；但即使优化RAS阻断、血压控制和生活方式干预，许多患者仍出现进行性蛋白尿和肾功能下降。蛋白尿是肾功能进展的独立危险因素；高危患者使用糖皮质激素需权衡风险获益，因此亟需新的降蛋白策略。既往研究涉及盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）Finerenone及Iptacopan、Atrasentan、Nefecon、Telitacicept、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等。Ambrisentan为内皮素受体拮抗剂（ERA），已获批治疗肺动脉高压（PAH），其安全性在临床试验和真实世界研究中得到证实；理论上ERA可抑制内皮素-1（ET-1）过度表达，减轻肾损伤。ALIGN III期2.5年随访显示，选择性内皮素A型受体（ETA）拮抗剂atrasentan可降低成人IgAN蛋白尿并减缓肾功能下降；近期研究提示ambrisentan具有肾病治疗潜力。然而，ambrisentan联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEI/ARB）治疗IgAN的高质量证据仍缺乏，故研究人员开展本真实世界研究，以评估其疗效和安全性。

技术方法概括
本研究为单中心回顾性队列研究，队列来源于山东大学齐鲁医院肾内科2021年1月至2026年3月规律随访、肾活检确诊的原发性IgAN患者，共102例；68例接受最大耐受剂量ACEI/ARB，34例加用ambrisentan 5 mg/day。主要终点为尿蛋白肌酐比（UPCR，尿蛋白与肌酐比值）较基线至6个月的百分比下降；次要终点为估算肾小球滤过率（eGFR，基于肌酐估算的肾功能指标）变化及安全性。采用Shapiro-Wilk检验、t检验或Mann-Whitney U检验、卡方或Fisher精确检验，SPSS 25和R 4.4.3分析，并以协方差分析（ANCOVA）补充分析。

研究结果
患者处置与基线特征：共纳入102例IgAN患者，ACEI/ARB组68例，联合组34例。两组基线特征无显著差异（P>0.05），Oxford病理分级分布总体平衡；蛋白尿以轻至中度为主，ACEI/ARB组UPCR为0.98（0.75, 1.67）g/g，联合组为0.86（0.64, 1.46）g/g。组间基线比较提示具有可比性。

研究结局：6个月随访的组间比较显示，联合组UPCR下降百分比在1、3、6个月均更大：?35.9% vs ?11.8%（P=0.004）、?52.0% vs ?22.4%（P=0.001）、?43.1% vs ?29.8%（P=0.015）。3个月UPCR为0.45 g/g vs 0.86 g/g（P=0.006），6个月为0.50 g/g vs 0.85 g/g（P=0.003）。考虑联合组基线eGFR较高且T2病变较少，补充ANCOVA分析。两组6个月血清白蛋白无显著差异；eGFR绝对水平和血肌酐无显著差异，但eGFR较基线百分比变化联合组更高（1.6% vs ?1.6%，P=0.014）。联合组总应答率70.59% vs 48.53%（P=0.034），显著应答41.18% vs 25.00%，有效应答29.41% vs 23.53%，无应答29.41% vs 51.47%。提示联合治疗可更有效降低蛋白尿并提高应答率。

安全性结局：不良事件记录显示，联合组最常见为低血压和外周水肿；低血压经调整ACEI/ARB剂量或与ambrisentan错开给药后改善，5例外周水肿均为轻度，无严重外周水肿；2例头痛。两组均无严重不良事件，短期耐受性良好。

讨论与结论
讨论指出，IgAN患者肾脏ET-1高表达，激活ETA可介导肾内血管收缩、系膜细胞增殖和足细胞损伤，导致蛋白尿、炎症和纤维化，加速肾功能恶化；ambrisentan高选择性拮抗ETA，改善肾微循环，从而降低蛋白尿并延缓肾功能不全进展。本研究中联合组1个月即显效，但3个月降幅大于6个月而对照组继续改善，原文认为可能与早期峰效应后部分衰减、回归均值及UPCR波动、合并治疗/ACEI/ARB剂量调整、液体潴留、钠摄入、依从性和样本量小有关，不能确定。Zhang Hong教授研究显示ambrisentan联合empagliflozin治疗IgAN可显著降低尿蛋白、保护肾功能并减少液体潴留；ambrisentan在Alport综合征中降尿蛋白且安全性可接受；atrasentan的ALIGN III期2.5年结果和sparsentan的PROTECT试验均支持内皮素通路为IgAN治疗靶点。指南建议蛋白尿控制至≤0.3 g/day或UPCR≤0.2 g/g，并保持eGFR稳定及消除持续微量血尿。联合组13例（38.2%）使用糖皮质激素或免疫抑制剂，4例曾用或同时使用Nefecon；NefIgArd试验显示Nefecon 16 mg/day治疗9个月可降低高危IgAN蛋白尿并减缓肾功能下降；本队列中Nefecon治疗后仍有持续蛋白尿者加用ambrisentan后UPCR进一步下降，提示可能额外获益，但例数少且回顾性设计不能定论。基线eGFR<45 mL/min/1.73 m²者仅2例，无法分析；T0期患者1个月内UPCR显著下降但样本小需验证；SGLT2i使用与否降蛋白作用似一致但使用者少。6个月eGFR绝对水平无显著差异而百分比变化有差异，随访短，需以eGFR斜率和肾脏硬终点评估长期保护。患者总体耐受良好，无严重不良事件；主要不良反应为钠水潴留和低血压，多为轻度，调整后改善；2例头痛。贫血为ambrisentan常见不良反应，Zhao, Jinghong教授研究显示3个月后24.3%发生贫血，多为轻中度；本研究提示贫血可能与基线肾功能相关，需大样本研究。局限包括单中心、回顾性、样本量小、缺乏诊断时间和微量血尿数据、随访仅6个月、合并用药可能影响结果，故需多中心前瞻性长期试验。结论翻译：总之，ambrisentan联合ACEI/ARB可显著降低蛋白尿，并显示安全性结局；因此，该联合方案可能成为IgAN的一种新兴潜在治疗选择。