《Frontiers in Pharmacology》：Association between statin therapy and dementia risk: evidence from All of Us and UK Biobank with coenzyme Q7-related mediation analysis
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摘要专业翻译
背景： 他汀类药物广泛用于老年人心血管疾病的一级与二级预防，但其与痴呆风险的关系仍存争议。鉴于老年人群中他汀使用与认知功能下降的高患病率重叠，阐明这一关系对老年医学临床实践和共同决策具有关键意义。
方法： 研究人员开展了一项基于人群的回顾性队列研
摘要专业翻译
背景： 他汀类药物广泛用于老年人心血管疾病的一级与二级预防，但其与痴呆风险的关系仍存争议。鉴于老年人群中他汀使用与认知功能下降的高患病率重叠，阐明这一关系对老年医学临床实践和共同决策具有关键意义。
方法： 研究人员开展了一项基于人群的回顾性队列研究，使用All of Us研究项目（发现队列，n=83,355；其中31,513例他汀使用者）和UK Biobank（验证队列，n=173,282；其中43,976例他汀使用者）。纳入对象为年龄≥40岁、自我报告为白人族裔的成年人，发现队列随访期为2006年至2023年，验证队列随访至2017年。采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）平衡基线特征。使用Cox比例风险模型估计痴呆风险。探索性中介分析检验了低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和辅酶Q7（coenzyme Q7, COQ7，一种参与辅酶Q10生物合成的蛋白）作为他汀使用与痴呆关联的潜在通路。
结果： 两个队列中他汀使用均与痴呆风险显著升高相关（发现队列：校正后HR 2.22，95% CI 2.02–2.44；验证队列：校正后HR 2.54，95% CI 1.98–3.33）。研究观察到明确的强度依赖性关系，高强度他汀治疗相比中低强度治疗增加14%的痴呆风险。在探索性中介分析中，通过COQ7的估计间接效应具有统计学显著性，占总关联的8.2%，而通过LDL-C的间接效应无统计学显著性。
结论： 两个队列中他汀使用均与较高的痴呆风险相关，探索性中介分析提示COQ7存在适度的统计学间接关联，该结果应视为假设生成性发现。鉴于观察性研究设计和文献中相互矛盾的证据，在将上述发现用于指导他汀治疗的临床决策之前，需进一步研究加以验证。
论文解读
一、研究背景与问题
痴呆是全球老年医学领域最严峻的公共卫生挑战之一。2019年全球约有5700万痴呆患者，预计到2050年将增至1.52亿。在缺乏确定性治疗手段的情况下，识别可干预的认知衰退危险因素成为当务之急。他汀类药物是全球处方量最大的药物类别之一，在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和心血管疾病发病率及死亡率方面具有确证疗效。美国40岁以上成人中超过25%报告使用他汀，老年人群中使用率更高。由于他汀处方人群与认知衰退高风险人群存在大量重叠，他汀使用与痴呆的关系日益受到关注。
然而，现有证据尚不明确且相互矛盾。2012年美国食品药品监督管理局更新了他汀标签以提示潜在认知副作用，2016年又澄清此类事件通常可逆。部分观察性研究提示他汀可能增加痴呆风险，另一些研究未发现关联，近期荟萃分析甚至报告保护效应。在机制层面，潜在神经保护通路包括抗炎效应和降低脑血管疾病负担的心血管获益；而有害机制则包括脑胆固醇耗竭以及通过耗竭辅酶Q10（CoQ10）导致的线粒体功能障碍。由于UK Biobank等大规模蛋白质组学资源中缺乏循环CoQ10的直接测量数据，需要寻找反映CoQ10生物合成能力的替代生物标志物。COQ7是CoQ10生物合成后期阶段的关键酶，已被提议作为CoQ10生物合成能力的代表性标志物。研究人员近期在他汀相关肌肉症状研究中成功利用血浆COQ7水平作为CoQ10生物合成的替代指标，并证明COQ7相关通路受损与他汀诱导毒性相关。基于此，研究人员假设COQ7可能有助于生成关于他汀治疗与痴呆关系生物学通路的新假设。
二、研究设计与方法
本研究为基于人群的回顾性队列研究，利用两个大型独立生物医学资源：All of Us研究项目（发现队列）和UK Biobank（验证队列），并整合UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）的蛋白质组学数据用于机制探索。发现队列纳入83,355名参与者（31,513例他汀使用者），验证队列纳入173,282名参与者（43,976例他汀使用者）。纳入标准为年龄≥40岁、自我报告白人族裔、有电子健康记录和APOE基因型数据者。他汀暴露定义为2006年1月1日至2022年10月1日期间的处方记录，排除2005年12月31日前已有他汀处方者以限定新使用者。结局为随访期间首次出现的任何痴呆诊断。
研究采用的主要技术方法包括：逆概率治疗加权（IPTW）平衡基线特征；Cox比例风险回归估计风险比（HR）；Kaplan-Meier生存曲线展示累积痴呆发病率；基于反事实框架的探索性中介分析评估COQ7和LDL-C的潜在中介作用；限制性三次样条分析表征生物标志物与痴呆的剂量-反应关系；以及三项敏感性分析（限制随访≥3年、倾向评分重叠加权、Fine-Gray竞争风险模型）验证主要发现的稳健性。
三、研究结果
3.1 发现队列结果
发现队列共识别5,968例偶发痴呆病例。Kaplan-Meier分析显示他汀使用者累积痴呆发病率持续高于非使用者。他汀使用与痴呆风险显著升高相关（校正后HR 2.22，95% CI 2.02–2.44，P < 0.001），使用者与非使用者发病率分别为每10,000人年64.9例与30.7例。按痴呆亚型分析显示一致关联：阿尔茨海默病（校正后HR 2.02，95% CI 1.18–3.45）、血管性痴呆（校正后HR 2.30，95% CI 1.38–3.79）及其他类型痴呆（校正后HR 2.23，95% CI 2.02–2.46）。
他汀强度分析显示明确的强度依赖性关系。中低强度使用与不使用相比痴呆风险升高（校正后HR 2.08，95% CI 1.87–2.30），高强度使用风险更高（校正后HR 2.70，95% CI 2.38–3.06）。直接比较显示高强度使用较中低强度使用增加14%的痴呆风险（校正后HR 1.14，95% CI 1.07–1.21）。亲脂性和亲水性他汀均与痴呆风险升高相关，但在各强度类别内两者差异未达统计学显著性。分层分析显示关联在所有人年龄组和APOE ε4基因型层中持续存在。
3.2 验证队列结果
验证队列中，他汀使用者痴呆发病率为每10,000人年11.8例，非使用者为6.2例。他汀使用与显著较高的痴呆风险相关（校正后HR 2.54，95% CI 1.98–3.33，P < 0.001），发现队列的主要结果得到重复验证。
3.3 敏感性分析结果
三项敏感性分析在两个队列中均得到一致结果。限制随访≥3年后，发现队列校正后HR为2.27（95% CI 2.04–2.54），验证队列为2.72（95% CI 2.13–3.40）。重叠加权分析得到相似估计（发现队列：校正后HR 2.18；验证队列：校正后HR 2.75）。以死亡作为竞争事件的Fine-Gray模型中也持续存在关联（发现队列：校正后亚分布HR 2.19；验证队列：校正后亚分布HR 2.49）。
3.4 中介分析结果
中介分析最终纳入38,553名参与者（6,108例他汀使用者）。他汀使用者的COQ7水平（0.11 SD降低）和LDL-C水平（0.82 SD降低）均显著低于非使用者。阿托伐他汀和辛伐他汀使用者的COQ7水平显著低于非使用者。通过COQ7的估计间接效应具有统计学显著性（β: 0.0005，95% CI 0.0001–0.0010），占总关联的8.2%；而他汀使用虽与LDL-C显著降低相关，且较低LDL-C与较高痴呆几率相关，但通过LDL-C的间接效应无统计学显著性（β: 0.0009，95% CI ?0.0018–0.0040）。
3.5 COQ7和LDL-C与痴呆的关联结果
较高的COQ7水平与较低的痴呆几率显著相关（OR: 0.851，95% CI 0.744–0.973，P = 0.018），而LDL-C水平与痴呆无显著关联（OR: 0.955，95% CI 0.832–1.095，P = 0.509）。限制性三次样条分析显示COQ7与痴呆存在总体关联（P = 0.009）且具有非线性特征（P = 0.044），低于中位数的COQ7水平与较高的痴呆几率相关，高于中位数后曲线趋于平缓。LDL-C未观察到显著总体关联或非线性。
四、讨论与结论
本研究通过IPTW调整基线混杂后，在两个独立队列中发现他汀使用与痴呆风险升高相关，包括阿尔茨海默病和血管性痴呆，且高强度使用风险更高。这一关联在多项敏感性分析和各亚组中保持一致。探索性中介分析提示COQ7存在统计学显著的间接关联，占总关联的8.2%，而LDL-C未解释观察到的关联。较低COQ7水平与较高痴呆几率相关，样条分析提示该关联在低水平端更为明显。
研究发现与既往部分研究一致，但也有重要差异。与既往UK Biobank研究中APOE ε4纯合子可能具有保护效应的发现不同，本研究在所有APOE ε4基因型中均观察到一致的痴呆风险升高，提示他汀的认知效应可能独立于遗传易感性。中介分析结果指向COQ7作为值得进一步研究的候选生物标志物，其机制意义在于COQ7是CoQ10生物合成的关键酶，而CoQ10作为关键抗氧化剂和线粒体电子载体，对保护神经元免受氧化损伤和维持脑细胞能量产生至关重要。他汀诱导的CoQ10生物合成能力下降可能增加神经元脆弱性并加速神经退行性过程。
研究存在观察性设计固有的局限性，包括残余混杂和适应证混杂的可能性，中介分析中COQ7仅单次测量、缺乏治疗前基线值、无法验证无未测量混杂假设等。但研究具有多项优势：两个大规模独立人群队列提供充足统计功效，IPTW在保留全部分析样本的同时调整混杂，整合生物标志物中介分析为优先验证COQ7相关生物学假设提供了补充证据。
结论：两个独立队列中他汀使用均与较高的痴呆风险相关，高强度使用较中低强度使用风险更高。探索性中介分析提示COQ7存在适度的统计学间接关联，需在纵向研究和实验研究中加以确认。鉴于观察性研究设计和文献中相互矛盾的证据，在将上述发现用于指导临床决策之前，需进一步研究阐明观察到的关联及其临床意义。
