《Frontiers in Pharmacology》：Influence of genetic variants on the response to long-acting β2-agonists (LABAs) and long-acting muscarinic antagonists (LAMAs) and combination therapies in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review
编辑推荐：
背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性呼吸系统疾病，患者在临床病程和对药物治疗的反应方面可能存在差异。遗传变异性可能通过影响药物反应和临床结局而导致这些差异。本系统综述旨在总结现有证据，探讨接受LABA和/或LAMA治疗（包括联合吸入制剂）的COPD患
背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性呼吸系统疾病，患者在临床病程和对药物治疗的反应方面可能存在差异。遗传变异性可能通过影响药物反应和临床结局而导致这些差异。本系统综述旨在总结现有证据，探讨接受LABA和/或LAMA治疗（包括联合吸入制剂）的COPD患者中，遗传变异与临床结局或治疗反应之间的关联，以及联合吸入制剂的药物基因组学反应。
方法：在PubMed和Scopus数据库以及灰色文献中进行系统性检索，纳入发表于2015年至2026年间的相关研究。符合条件的研究需包括接受LABA和/或LAMA治疗（含联合方案）的成年COPD患者，并评估了遗传变异与治疗反应的关系。此外，关注疾病表型而非特定药物基因组学标志物的研究也被纳入。由两名独立评审人员进行研究筛选和数据提取。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）进行偏倚风险评估。
结果：共识别出51条记录，最终纳入8项研究。研究者对ADRB2、FAM13A、SUMF1、MAPK8、AZU1、CSE1L和CCL2基因中的遗传变异进行了分析，评估其与肺功能、疾病严重程度和治疗反应的关系。ADRB2变异（rs1042713、rs1042714和rs1800888）与肺功能和急性加重风险相关，但关于支气管扩张剂治疗反应的结果不一致。关于其他遗传变异，SUMF1 rs793391在接受联合支气管扩张剂与吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的患者中被确定为候选变异。然而，这些发现基于有限的数据，目前缺乏独立的重复验证，应谨慎解读。此外，大规模全基因组关联研究（GWAS）发现了与治疗结局相关的新候选位点，但这些结果未能在后续独立的GWAS分析中得到重复。由于纳入研究数量有限且存在显著异质性，未进行荟萃分析。
结论：本综述综合了关于COPD患者对支气管扩张剂和皮质类固醇反应的最新药物基因组学证据，突出了该领域的最新进展。通过对关键方法学因素进行梳理，本综述为优化未来研究提供了有价值的见解。
系统综述注册：www.crd.york.ac.uk/prospero/，注册号CRD420261392469。
1 引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球发病率和死亡率的主要原因之一，造成巨大的医疗和经济负担。其主要症状为呼吸困难、咳痰和持续咳嗽，通常随时间推移而加重。病理生理特征为气体潴留和呼气气流受限，导致肺过度充气，进而引起呼吸困难，并在稳定期限制活动，在急性加重期加重症状恶化。COPD急性加重可由呼吸道感染、环境污染物等多种单一或复合因素触发，伴随气道和全身炎症增加及生理改变。随着疾病进展，呼吸困难和急性加重的频率与严重程度加剧，导致患者日常活动和健康相关生活质量（HRQoL）下降。根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD），稳定期COPD的主要治疗目标是缓解症状和降低未来急性加重风险。中度至重度稳定期COPD的药物治疗以长效支气管扩张剂为核心，包括长效β2受体激动剂（LABAs）和长效抗胆碱能药物（LAMAs）。简化ABE评估方案指导初始维持治疗：低症状负担和低急性加重风险患者（A组）适用长效支气管扩张剂单药治疗（LAMA或LABA）；高症状负担（B组）或有急性加重史（E组）患者首选双联长效支气管扩张剂治疗（LABA+LAMA）。值得注意的是，吸入性糖皮质激素（ICS）通常作为三联疗法（LABA+LAMA+ICS）的一部分，专门用于具有急性加重倾向表型和血嗜酸性粒细胞计数升高（≥300细胞/μL）的患者，以减轻2型气道炎症。LABA与LAMA联合使用具有协同作用和长效作用。LABA通过刺激气道平滑肌上的β2肾上腺素能受体发挥功能性拮抗支气管收缩的作用，而LAMA则阻断乙酰胆碱对M3毒蕈碱受体的支气管收缩效应。已有研究表明，与单药治疗相比，LABA/LAMA双联疗法在症状管理、呼吸困难、HRQoL、急性加重及肺功能（以第一秒用力呼气容积FEV1衡量）改善等临床结局方面具有更大获益。尽管有多种治疗选择，许多COPD患者仍存在症状或表现出显著的治疗反应变异性，凸显了对新型疗法的持续需求。COPD是一种具有多种亚型的异质性疾病，药物基因组学方法可识别最可能对现有和新型COPD治疗产生反应的患者。虽然特定单核苷酸多态性（SNPs）已被认为与支气管扩张剂反应变异性相关，但先前的证据整合（如早期集中于β2肾上腺素能受体基因ADRB2的候选基因分析系统综述）显示出不确定的关联性，并在现代治疗策略方面留下重大空白。为弥补这些局限，本系统综述提供了更新且全面的药物基因组学证据整合，不仅涵盖孤立候选基因研究，还纳入了全基因组关联研究（GWAS）数据、双联LABA/LAMA联合方案及含皮质类固醇吸入制剂，并通过整合灰色文献和聚焦现代药物基因组学证据合成，为理解遗传标记及临床或疾病表型如何影响COPD治疗反应提供了更广阔的视角。
2 材料与方法
2.1 检索策略：本系统综述遵循PRISMA 2020指南进行。研究团队于2025年开展初步调研以确定研究设计并制定检索策略。最终全面检索在PubMed和Scopus中进行，时间范围为2015年1月至2026年5月，涉及与LAMA和LABA疗法及联合方案相关的分子药物遗传学和临床结局。同时，在Clinicaltrials.gov、Clinical Trials EU、开放获取学位论文数据库（OATD）和TESEO数据库等灰色文献来源中也进行了检索。采用PICO框架制定检索策略，包含“COPD”、“LAMA”、“LABA”、“药物遗传学”、“药物基因组学”、“多态性”等术语，完整检索词详见PROSPERO注册方案及补充表S1。
2.2 纳入标准：符合条件的研究需满足：成人COPD患者；接受LABA和/或LAMA治疗的药物遗传学或药物基因组学研究；评估种系遗传变异与治疗相关临床结局、基线COPD表型、疾病严重程度、临床病程或急性加重风险的关系；报告治疗疗效、治疗无反应或COPD临床病程相关临床结局。本综述涵盖三类证据：遗传变异与COPD表型的关联、遗传变异与COPD急性加重风险的关联、以及对治疗的药物基因组学反应（定义为基因型与治疗交互作用证明治疗效果因遗传变异而异）。排除标准包括系统综述、荟萃分析、书籍章节、非人类研究、非英语或西班牙语文章及无法获取全文的研究。
2.3 研究选择：所有识别记录导入Rayyan平台，去除重复后，由两名作者独立筛选标题和摘要，随后独立评估全文，分歧通过讨论解决，最终由首席评审员裁决。临床试验注册记录按相同标准筛选，并与相关出版物交叉核对以避免重复计数。同一研究人群的多份报告被视为同一队列的不同报告而非独立研究。
2.4 数据提取：由两名评审员使用预定义表格独立提取数据，包括研究书目数据、人群与干预措施、遗传方法学数据、临床结局（分为急性加重反应、肺功能反应、患者报告结局反应、治疗无反应和安全性结局）及统计分析信息。
2.5 数据分析：鉴于纳入研究间的方法学、临床和统计异质性显著，且缺乏可比效应估计值，未进行定量荟萃分析，而是采用叙述性综合方式呈现结果。研究结果根据评估的关联类型进行分类：预测性药物基因组学证据、预后基因型关联、疾病易感性证据以及机制性或生物学证据。
2.6 偏倚风险评估：观察性研究采用九星纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量和偏倚风险，总分7-9为高质量/低偏倚，4-6为中质量/偏倚，0-3为低质量/高偏倚。来自随机对照试验的药物基因组学分析采用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）进行评估，考虑随机化过程、干预偏离、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性等方面的偏倚。由两名独立评审员进行评估，分歧通过共识解决。
3 结果
3.1 研究识别与选择：初步检索识别出51条记录，经过筛选和全文评估，最终纳入8项研究。
3.2 研究特征：8篇出版物代表7个独立研究人群。四项研究报告了基于随机对照试验数据的药物基因组学分析（包括药物基因组学子研究和事后分析），两项为前瞻性研究，一项为观察性队列研究，一项为病例对照研究。Dmytriiev等人的两份报告源自同一队列（100名接受噻托溴铵/奥达特罗治疗的COPD患者），分别评估不同的ADRB2变异（Arg16Gly和Gln27Glu），因此不被视为独立队列。样本量从100到8439名COPD患者不等，一项病例对照研究另含150名健康对照。研究涉及的基因包括ADRB2、FAM13A、SUMF1、MAPK8、AZU1、ARFGEF3、CSE1L、STAU1和CCL2。研究人群来自乌克兰、荷兰和印度。两项研究通过遗传主成分明确解决了群体分层问题，多重检验校正通常在GWAS和多变异分析中应用。独立重复验证不常见，仅有一项研究在额外临床试验中评估了显著性发现信号。
3.3 遗传证据的叙述性综合
3.3.1 预测性药物基因组学证据：Condreay等人（2016）研究发现，三种ADRB2变异（Gly16Arg rs1042713、Gln27Glu rs1042714和Thr164Ile rs1800888）均与乌美溴铵、维兰特罗或其联合治疗后FEV1、FVC或FEV1/FVC的变化无显著关联。Condreay等人（2019）的事后药物基因组学分析显示，染色体20区域七个低频变异（包括CSE1L区域的rs2869693）与SGRQ评分变化显著相关，但与二元SGRQ反应和FEV1改善的关联未达到全基因组显著性水平。Ntenti等人（2025）的分析表明，接受LAMA/LABA/ICS治疗的患者中，SUMF1 rs793391杂合子（TG）较接受LAMA/LABA/安慰剂的患者在12个月内FEV1改善更显著，SGRQ评分平均降低5.5分。Hosking等人（2021）发现，MAPK8 rs56195836次要等位基因与接受含氟替卡松呋喃酯（FF）治疗且基线血嗜酸性粒细胞≥150细胞/μL的患者中重度急性加重率升高显著相关；AZU1 rs1962343次要T等位基因与频繁急性加重者接受FF/VI治疗后年度中重度急性加重率降低显著相关，但这些关联均未在独立随访分析中得到支持。
3.3.2 预后基因型关联：Condreay等人（2016）发现，携带FAM13A变异的治疗患者与基线FEV1/FVC比值显著相关。Dmytriiev等人（2022b）的前瞻性研究显示，ADRB2 Arg16Gly（rs1042713）Gly等位基因拷贝数与急性加重相关住院风险升高及抗生素和糖皮质激素使用增加相关，但未改变对LAMA/LABA治疗的临床反应。Karimi等人（2019）的鹿特丹研究显示，当前使用β2受体激动剂的患者中，rs1042713每个Arg等位基因与急性加重风险降低30%相关，rs1042714每个Gln等位基因与风险降低20%相关，但研究未正式证明遗传变异与治疗反应的交互作用。Dmytriiev等人（2022a）的前瞻性研究显示，ADRB2 Gln27Glu（rs1042714）Glu等位基因携带者更常被分类为更严重的GOLD D期，但LAMA/LABA治疗后各基因型组的症状和急性加重改善相似。
3.3.3 疾病易感性证据与机制性/生物学证据：Masood等人（2026）的病例对照研究显示，CCL2 rs3760399 GG基因型在COPD患者中显著高于健康对照，G等位基因频率也更高，表明该变异与COPD易感性相关而非治疗反应。此外，较高的CCL2表达水平与对布地奈德/福莫特罗治疗无反应独立相关。
3.4 方法学质量与偏倚风险：四项观察性研究中，仅一项获得8颗星（高质量/低偏倚），其余为中质量/偏倚。四项来自随机对照试验的药物基因组学子研究在随机化、干预分配和结局测量方面总体偏倚较低，但在报告结果选择性方面存在一定担忧。
4 讨论：本综述全面整合了当前关于遗传变异对COPD患者长效支气管扩张剂和皮质类固醇治疗结局影响的证据。四项研究评估了ADRB2变异与支气管扩张剂暴露、治疗结局或COPD临床病程的关系，结果不一致。Condreay等人（2016）的大型汇总分析未发现三种功能变异与支气管扩张剂治疗临床反应相关。Dmytriiev等人的两项研究虽显示变异与临床病程差异相关，但未转化为对LABA/LAMA治疗的差异化反应。其他四项研究评估了含ICS联合治疗中的额外候选基因变异，但同样未能识别出可靠的药物基因组学预测因子。Hosking等人（2021）的GWAS发现两个常见变异与三联疗法相关急性加重结局显著关联，但未在独立随访分析中得到确认。Ntenti等人（2025）的SUMF1研究提供了基因型依赖性皮质类固醇反应的较直接证据，但作者仍认为结果是探索性的。总体而言，当前证据不足以支持常规药物基因组学检测指导COPD的LABA、LAMA或ICS治疗。
5 结论：本综述评估了八项研究，探讨了药物基因组学方法在症状性COPD个体化治疗策略中的潜力。然而，当前证据仍不足以支持常规药物基因组学检测指导LABA、LAMA或ICS治疗。这些发现强调了进行更大规模、设计良好且独立重复验证研究的必要性，以确认可靠的遗传标志物并确立其在COPD中的临床实用性。
6 局限性与优势：局限性包括：合格研究数量少、异质性大导致无法进行定量综合；部分研究样本量小；部分药物基因组学分析为探索性或事后分析；独立重复验证有限；语言和开放获取限制可能引入选择偏倚。优势在于：针对精准医学中COPD药物治疗个体差异的遗传决定因素这一临床相关问题；提供最新证据整合，包括大型药物基因组学数据集；遵循PRISMA 2020指南和PROSPERO前瞻性注册的系统透明方法；纳入灰色文献扩大证据检索；采用研究设计特异性工具进行方法学质量和偏倚风险评估；对发现采取谨慎解读态度，明确考虑研究间不一致性和缺乏重复验证等问题。
