脊髓损伤后下平面神经病理性疼痛的丘脑重塑：神经免疫、神经化学与环路机制

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Thalamic remodeling underlying below-level neuropathic pain following spinal cord injury: neuroimmune, neurochemical, and circuit-level mechanisms

　　

下平面神经病理性疼痛（below-level neuropathic pain, BLNP）是脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）后常见且难治的并发症。其持续存在及显著的临床异质性难以仅通过损伤脊髓内的机制解释。丘脑接收来自脊髓的上行感觉传入，并与躯体感觉皮层、岛叶和扣带回皮层存在广泛连接；持续的丘脑重塑可能是异常脊髓活动驱动中枢性疼痛处理的关键机制。现有证据表明，部分感觉去传入及经保留通路传导的异常神经活动可改变丘脑传入输入，而涉及C-C基序趋化因子配体21（C-C motif chemokine ligand 21, CCL21）的信号可能影响丘脑局部神经免疫环境。小胶质细胞反应、兴奋-抑制性突触调控的改变、离子通道表达的变化以及突触结构修饰均与丘脑神经元过度兴奋和异常放电模式有关。这些局部变化可能伴随皮质丘脑反馈的重组以及丘脑皮质功能连接的改变。人体影像学研究表明，疼痛表型与丘脑代谢、相关白质微结构及功能连接相关联。本综述通过考察丘脑传入状态、神经免疫信号、神经化学与电生理变化及相关环路的重组，旨在加深对脊髓上机制的理解，系统整合现有证据，并为探索丘脑相关的候选临床指标及基于机制的干预措施提供基础。

主体内容总结

1 引言

脊髓损伤后神经病理性疼痛患病率高，其中BLNP约占30%，表现为自发性或诱发性烧灼样、电击样、针刺样或冷痛，常伴机械性异常性疼痛、痛觉过敏、麻木及温度或针刺感减退。现有药物、康复及神经调控治疗总体疗效有限，个体差异显著。既往机制研究多集中于脊髓内病理改变，但无法完全解释BLNP的持续性与异质性。丘脑作为上行脊髓通路与皮层疼痛处理网络之间的枢纽，其不同功能亚核分别参与刺激辨别、注意、情感及行为反应。SCI后，部分脊髓丘脑束纤维中断导致正常传入减少，而残留通路仍可传递异常活动；损伤相关分子信号也可能改变丘脑局部环境。本综述将丘脑重塑定义为SCI后神经免疫信号、神经递质与代谢状态、内在兴奋性与放电模式以及与丘脑相关环路连接性的持续性改变。

2 丘脑重塑的传入底物与初始条件

SCI破坏上行脊髓通路并损害残存纤维的信号传导，从而改变丘脑传入输入的强度、感觉模态和时间模式。不同丘脑核团因传入来源和皮层投射差异，其对SCI的反应因核团、侧别和损伤时间而异。胸段挫伤约30天后，损伤水平以下躯体和内脏刺激的反应在多丘脑区域发生变化。不完全性SCI患者中，常规检查未发现的感觉连接仍可能存在，这支持了保留上行传导与疼痛共存的观点。部分脊髓丘脑束损伤既可产生感觉去传入，也可导致异常残留传导。选择性电解或脱髓鞘脊髓丘脑束损伤模型中，丘脑神经元表现出抑制性突触调节和内在膜特性的改变，伴有持续性过度兴奋。因此，感觉去传入可能改变丘脑处理传入信号的状态，而保留通路则为异常活动到达丘脑提供了途径。此外，损伤或应激神经元释放的CCL21水平随脊髓传导活动而变化，进一步影响丘脑局部环境。

3 丘脑神经免疫重塑与神经元反应性调控

SCI后丘脑神经免疫改变主要包括小胶质细胞反应及趋化因子和细胞因子表达的变化，其空间分布和时间进程在不同丘脑亚核及损伤阶段存在差异。胸段SCI后，腹后外侧核（ventral posterolateral nucleus, VPL）小胶质细胞逐渐呈现反应性形态变化，CD11b/c免疫反应性在伤后2周开始升高，4周进一步增加，与机械性触诱发痛行为同步。丘脑后核群（posterior thalamic nucleus, PO）和VPL中Iba1阳性细胞比例和免疫反应性在伤后7天和8周均增加，而邻近的中央外侧核未见显著变化。CCL21是介导受损神经元与小胶质细胞间信号的重要趋化因子。在T9挫伤大鼠模型中，腰骶背角神经元CCL21标记增强，同时丘脑VPL中CCL21水平升高。VPL内注射CCL21中和抗体可降低小胶质细胞反应、宽动态范围神经元诱发放电及触诱发痛行为。炎症相关信号方面，全身性给予周期蛋白依赖性激酶抑制剂CR8可减轻慢性期机械性触诱发痛行为，并降低PO自发和诱发放电及小胶质细胞反应性。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）后，丘脑肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）水平降低，白介素-10（interleukin-10, IL-10）升高，VPL中CD86/Iba1双阳性细胞比例下降，CD206/Iba1双阳性细胞比例上升。总体而言，丘脑小胶质细胞反应、CCL21、细胞周期相关蛋白及促炎细胞因子的变化可能与自发或诱发放电的增加并存，提示局部神经免疫状态可能调节丘脑神经元反应性。

4 丘脑神经化学与电生理重塑

SCI后丘脑重塑还涉及突触调控、区域代谢与灌注、离子通道及放电模式的改变。在单侧脊髓丘脑束电解损伤大鼠中，同侧VPL细胞外谷氨酸水平在伤后14天和28天升高，并伴有机械性触诱发痛和热痛觉过敏行为。在C7电解脊髓丘脑束损伤小鼠中，PO中GABA_B受体介导的紧张性调控在GABA能末梢丧失，且GABA_B受体对谷氨酸释放的抑制显著减弱。SCI优先增加板内核群成熟蘑菇状树突棘密度，并上调参与肌动蛋白细胞骨架组织和AMPA受体调控的基因。人体质子磁共振波谱（¹H-MRS）研究显示，BLNP患者丘脑N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）和γ-氨基丁酸/肌酸（GABA/Cr）比值较低，丘脑网状核区域脑血流量减少。较高疼痛强度与较低的丘脑谷氨酸+谷氨酰胺/肌醇（Glx/Ins）和NAA/Ins比值相关，且与相对保留的损伤水平以下感觉功能有关。电压门控钠通道Na_v1.3在VPL和VPM神经元中表达增加，VPL表现出自发放电增多、对外周无害和有害刺激反应增强、后放电延长及外周感受野扩大。不同丘脑电生理异常与触诱发痛表型的关系各异：振荡性自发放电可能在SCI后普遍出现，而增强的刺激诱发反应和后放电则更紧密地与触诱发痛表型相关。

5 丘脑相关环路与大脑疼痛网络的重组

丘脑既是上行脊髓感觉通路与大脑疼痛处理网络之间的中继站，也是调控结构。动物研究提供了投射特异性证据，证明皮质丘脑反馈参与了SCI后慢性机械性触诱发痛。在慢性期小鼠中，无害触觉刺激异常增强了外侧丘脑及多个皮层区域的神经元活动。化学遗传学抑制触觉响应性外侧丘脑神经元集群可减轻机械性触诱发痛，并相应降低触觉刺激诱发的皮层神经元活动。解剖示踪显示，SCI后皮质脊髓神经元发出更多投射至丘脑的轴突侧支，伴随相关神经元活性增强。人体研究将疼痛强度、身体范围和严重程度与皮层感觉表征及特定丘脑亚区的功能连接联系起来。BLNP涉及感觉辨别、情感、注意和行为维度，相关功能变化可能涉及岛叶、扣带回、前额叶皮层及边缘-纹状体网络。一项针对不完全性SCI伴BLNP患者的研究发现，左后岛叶与右小脑小叶VIIb和VIII及枕颞区之间的连接增强，且部分连接与疼痛评分正相关。结构成像和脑干疼痛调节研究补充了功能连接的结果。多参数定量MRI识别出SCI伴神经病理性疼痛个体在颈髓、丘脑、前扣带回和中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）中存在有效横向弛豫率（R₂^*）差异，其中疼痛相关的丘脑R₂^*差异主要位于外侧丘脑。动物电生理证据表明，运动皮层可通过未定带（zona incerta, ZI）调控PO活动。高频经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）作用于初级运动皮层可减轻机械、冷和热触诱发痛，并伴随运动皮层-丘脑连接增强及丘脑和下丘脑转录组谱的改变。