《Journal of Advanced Research》：Simultaneous brain–spinal fMRI reveals neural mechanisms of TENS-induced analgesia
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疼痛是影响全球生活质量并造成重大社会经济负担的重大公共卫生挑战。长期药物镇痛的局限性和风险加速了人们对非药物疼痛控制方法的探索。经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）作为一种安全、廉价
疼痛是影响全球生活质量并造成重大社会经济负担的重大公共卫生挑战。长期药物镇痛的局限性和风险加速了人们对非药物疼痛控制方法的探索。经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）作为一种安全、廉价、便携且临床可及的周围神经调控技术已被广泛应用。然而，尽管TENS应用广泛，其合理优化的核心障碍在于，不同外周刺激参数通过人类皮层-脑干-脊髓轴产生镇痛效应的中枢机制尚未被完全阐明。本研究将随机分组的高频/低强度（high-frequency/low-intensity，HF）、低频/高强度（low-frequency/high-intensity，LF）及假刺激（sham）TENS与双侧实验性热痛刺激和同步脑-脊髓功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）相结合，以检验镇痛效应、区域血氧水平依赖（blood oxygenation level–dependent，BOLD）反应及以导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）为中心的功能连接变化。研究人员假设，高频/低强度TENS方案将产生与节段性脊髓/PAG调控和幕上协调相关的局部镇痛表型，而低频/高强度TENS方案将产生与更广泛的疼痛调控参与相关的双侧镇痛表型。研究纳入92名健康右利手成年人，随机分配至HF组（n=30）、LF组（n=31）或sham组（n=31）。主要疼痛评级推断采用试验水平基线调整线性混合效应模型（linear mixed-effects models，LMMs）。结果显示，高频TENS相对于假刺激在治疗侧产生局部镇痛效应（疼痛强度β=?2.57，95% CI [?3.26, ?1.87]，d=?2.44，P<0.001；疼痛不适感β=?2.53，95% CI [?3.51, ?1.55]，d=?2.21，P<0.001），而未治疗侧无显著效应；低频TENS则在治疗侧和未治疗侧均产生双侧镇痛效应。影像学结果显示，高频TENS在S2、vmPFC、PAG、RVM及C6脊髓水平表现出局部侧×顺序交互调控模式，而低频TENS在S1/dACC/SMA、S2、PAG及脊髓表现出更广泛的双侧顺序相关调控模式。PAG为中心的功能连接分析揭示了两种方案不同的连接模式：高频TENS与PAG-脊髓连接变化相关，而低频TENS涉及PAG-S1和PAG-脊髓耦合模式。探索性分析进一步表明，PAG活动及PAG中心连接变化与镇痛效应存在统计关联。本研究通过在同一实验框架内整合镇痛效应、皮层和脑干反应、颈髓活动及PAG中心连接，为理解外周神经调控诱导镇痛的神经机制提供了全轴系证据。
研究背景与问题
疼痛是降低生活质量并造成重大社会经济负担的全球性公共卫生挑战。长期药物镇痛的局限性和风险促使研究者探索非药物疼痛控制方法。经皮神经电刺激（TENS）因安全、廉价、便携且临床可及，已成为广泛使用的外周神经调控技术。尽管TENS应用广泛，其合理优化的核心障碍在于，不同外周刺激参数通过人类皮层-脑干-脊髓轴产生镇痛效应的中枢机制尚未被完全阐明。既往人类神经影像研究虽已开始识别TENS镇痛的幕上相关指标，但大多分别考察皮层、脑干或脊髓成分，缺乏全轴系的整合研究。同步脑-脊髓功能磁共振成像（fMRI）技术现已能够实现人类疼痛及镇痛调控的全轴系映射，为在统一实验框架内解析TENS镇痛的神经机制提供了新的途径。
研究设计与方法
研究人员开展了一项随机机制性神经影像研究，纳入92名健康右利手成年人（年龄21.9±3.23岁），随机分配至高频/低强度TENS组（HF，n=30）、低频/高强度TENS组（LF，n=31）或假刺激组（sham，n=31）。研究采用裂区重复测量设计，包含组间固定因素（HF、LF、sham）和两个组内重复固定因素（侧别：治疗侧vs.未治疗侧；顺序：TENS前vs.后）。TENS电极置于左前臂C5–C6皮节区域（主要为C6皮节），热痛刺激通过CHEPS热极施加于双侧C6皮节。高频TENS组接受100 Hz、2000 μs脉宽刺激，低频TENS组接受4 Hz、4000 μs脉宽刺激，刺激强度采用极限法逐个体化滴定。影像采集采用3 T扫描仪（Siemens Prisma），使用标准64通道头颈联合线圈，在TENS前后分别进行同步脑和颈髓结构及任务态fMRI采集，采用优化的单视野皮层-脊髓成像框架，包括全脑和颈髓覆盖、反向相位B0畸变校正、生理记录及脑/脊髓分离预处理流程。
研究结果
TENS对疼痛强度和不适感的影响
主要试验水平疼痛评级LMMs显示，组×侧交互作用对疼痛强度（F(2, 89)=37.36，P<0.001）和不适感（F(2, 89)=26.28，P<0.001）均显著。计划对比显示，高频TENS相对于假刺激在治疗侧产生局部镇痛效应（疼痛强度β=?2.57，95% CI [?3.26, ?1.87]，d=?2.44，P<0.001；不适感β=?2.53，95% CI [?3.51, ?1.55]，d=?2.21，P<0.001），未治疗侧无显著效应。低频TENS在治疗侧和未治疗侧均产生显著镇痛效应（治疗侧疼痛强度β=?2.07，95% CI [?2.76, ?1.38]，d=?1.97，P<0.001；未治疗侧疼痛强度β=?1.75，95% CI [?2.44, ?1.06]，d=?1.66，P<0.001）。治疗侧与未治疗侧对比在高频TENS组显著（疼痛强度β=?2.53，95% CI [?2.97, ?2.09]，d=?2.40，P<0.001），但在低频TENS和sham组经FDR校正后不显著。参与者水平相关分析显示，仅在低频TENS组观察到治疗侧与未治疗侧镇痛效应（Δ疼痛强度：r(29)=0.73，95% CI [0.51, 0.86]，P<0.001）之间的显著正相关。
脑和脊髓BOLD反应
TENS前热痛刺激诱发的组平均BOLD激活分布于从颈髓到皮层的经典疼痛相关区域，包括S1、S2、M1、SMA、ACC、vmPFC、岛叶、丘脑、小脑、PAG、RVM及C6椎体水平脊髓背侧区域。高频TENS组在左侧S2（治疗侧条件中与TENS治疗前臂同侧）、vmPFC、PAG、RVM及C6脊髓水平表现出显著的侧×顺序交互效应。计划对比显示，高频TENS后治疗侧S2（估计值=41.80，95% CI [22.19, 61.40]，P<0.001）、PAG（估计值=52.83，95% CI [30.96, 74.70]，P<0.001）、RVM（估计值=24.94，95% CI [12.68, 37.20]，P<0.001）和脊髓（估计值=467.22，95% CI [263.60, 670.84]，P<0.001）的热痛激活显著降低，而vmPFC活动增加（估计值=?26.45，95% CI [?43.51, ?9.40]，P=0.008）。低频TENS组在S1/dACC/SMA、S2、PAG及C6脊髓水平表现出显著的双侧顺序相关调控模式，S1/dACC/SMA簇（治疗侧估计值=33.66，95% CI [13.31, 54.00]，P=0.006；未治疗侧估计值=32.82，95% CI [12.47, 53.16]，P=0.006）、S2（治疗侧估计值=37.13，95% CI [23.83, 50.42]，P<0.001；未治疗侧估计值=27.41，95% CI [14.11, 40.70]，P<0.001）和脊髓（治疗侧估计值=743.51，95% CI [205.66, 1281.36]，P=0.019；未治疗侧估计值=912.89，95% CI [375.04, 1450.74]，P=0.004）均呈双侧降低。sham组未表现出显著的顺序或侧×顺序效应。
PAG活动与镇痛效应的关联
探索性随访分析显示，在两个主动TENS组中均观察到侧别调整的PAG活动与镇痛效应之间的正相关。高频TENS组中，ΔPAG活动与Δ疼痛强度正相关（b=14.49，95% CI [2.28, 25.50]，P=0.015）；低频TENS组中同样呈正相关（b=20.35，95% CI [0.18, 37.15]，P=0.0012）。
基于PAG的皮层-脑干-脊髓连接与TENS镇痛的关系
高频TENS组中，PAG-脊髓连接表现出显著的侧×顺序效应（P<0.001），治疗侧连接在TENS后显著降低（估计值=21.33，95% CI [14.67, 27.98]，P<0.001）。探索性分析显示，ΔPAG-脊髓连接与Δ疼痛强度正相关（r=0.68，95% CI [0.50, 0.81]，P<0.001），而ΔPAG-vmPFC连接与Δ疼痛强度负相关（r=?0.54，95% CI [?0.70, ?0.36]，P<0.001）。低频TENS组中，PAG-S1（P=0.007）和PAG-脊髓连接（P=0.001）表现出显著的顺序效应，PAG-S1连接在未治疗侧降低（估计值=0.27，95% CI [0.08, 0.46]，P=0.018），PAG-脊髓连接在双侧均增加（治疗侧估计值=?7.90，95% CI [?13.41, ?2.39]，P=0.015；未治疗侧估计值=?6.83，95% CI [?12.34, ?1.31]，P=0.039）。探索性中介分析进一步表明，高频TENS组中ΔPAG-脊髓连接通过ΔPAG-vmPFC连接与Δ疼痛强度存在间接关联（ab=0.010，95% CI [0.002, 0.023]），低频TENS组中ΔPAG-S1连接通过ΔPAG-脊髓连接与Δ疼痛强度存在间接关联（ab=0.689，95% CI [0.245, 1.197]）。
讨论与结论
本研究提供了全轴系的人类神经影像证据，表明外周神经调控诱导的镇痛与方案特异性的皮层-脑干-脊髓神经模式相关。高频TENS优先参与局部治疗侧镇痛模式，伴随脊髓和PAG/RVM调控；低频TENS则参与双侧镇痛模式，涉及更广泛的传感器-运动-PAG-脊髓系统。PAG在两种TENS模式中均作为核心组织节点，但两种方案表现出不同的PAG亚区参与模式（高频TENS偏向背外侧PAG，低频TENS偏向腹外侧PAG）和不同的连接模式。研究局限性包括：每组约30名参与者的样本量可能对较小交互效应和个体差异分析的统计效力有限；参与者为健康年轻成人，暴露于急性实验性热痛，限制了向慢性疼痛人群的直接推广；单相非电荷平衡波形和较长脉宽为设备特异性特征；频率、脉宽、电流幅度和诱发感觉共同变化，无法将观察到的差异归因于单一刺激参数；参与者盲法未正式评估，治疗期望和可信度未测量；PPI和间接效应分析表征统计关系，不能确定皮层、脑干和脊髓节点之间的方向性、时间性或因果性顺序。研究结论为：高频TENS优先参与局部治疗侧镇痛模式，伴随脊髓和PAG/RVM调控；低频TENS参与双侧镇痛模式，涉及更广泛的传感器-运动-PAG-脊髓参与。这些发现为开发需要因果检验和临床人群验证的候选机制假说提供了全轴系框架。
