乳腺癌前哨淋巴结阳性患者非前哨淋巴结转移的多维危险因素：一项基于37项队列研究的系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Risk factors for non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer: a meta-analysis

　　

目的：系统评价前哨淋巴结（SLN）阳性乳腺癌患者非前哨淋巴结（NSLN）转移相关危险因素。方法：检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library自建库至2025年11月12日的文献。纳入报告NSLN转移危险因素多变量分析的研究。由两名评价者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。采用随机效应模型合并比值比（OR）及95%置信区间（CI）。同时评估异质性、敏感性分析和发表偏倚。所有统计分析均采用Stata 15.0版完成。结果：共纳入37项研究，涉及13,304例患者。荟萃分析显示，SLN宏转移（OR=6.07，95% CI：2.21–16.7）、术前腋窝超声（AUS）异常（OR=3.51，95% CI：2.25–5.47）、SLN结外延伸（extranodal extension，ENE）（OR=2.67，95% CI：2.07–3.44）、淋巴血管侵犯（LVI）（OR=2.68，95% CI：2.18–3.29）、神经周围侵犯（PNI）（OR=2.37，95% CI：1.18–4.76）、肿瘤直径>2 cm（OR=2.06，95% CI：1.52–2.78）、临床T分期≥T2（OR=2.44，95% CI：2.02–2.95）、组织学分级≥3（OR=1.76，95% CI：1.44–2.16）、阳性SLN数目（OR=2.32，95% CI：1.53–3.53）、SLN阳性比例≥50%（OR=2.17，95% CI：1.74–2.70）、多灶性（OR=2.68，95% CI：1.98–3.63）、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（OR=2.22，95% CI：1.63–3.01）及高Ki-67指数（OR=2.20，95% CI：1.13–4.25）与NSLN转移风险增加相关。结论：SLN肿瘤负荷、术前腋窝超声异常、肿瘤侵袭性及内在生物学特征（如HER2状态和Ki-67指数）是NSLN转移的关键预测因素。鉴于纳入研究质量和数量的局限性，尚需进一步开展高质量、大规模前瞻性研究以验证上述发现，并为乳腺癌个体化腋窝管理提供更可靠的证据。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，注册号CRD420261301905。

1 引言
乳腺癌为全球女性最常见恶性肿瘤，腋窝淋巴结状态影响分期、治疗决策和预后。前哨淋巴结活检（SLNB）较腋窝淋巴结清扫（ALND）降低手术并发症并保持分期准确性，但前哨淋巴结（SLN）阳性患者是否需完成性ALND仍有争议；约40%–70%的SLN阳性患者无NSLN转移，提示常规ALND可能过度治疗。准确识别非前哨淋巴结（NSLN）转移危险因素对优化腋窝管理、减少不必要治疗具有重要意义。既往研究结果不一致，故本研究通过荟萃分析系统评估相关危险因素。

2 材料与方法
2.1 研究设计与方案注册
按PRISMA 2020实施和报告，方案在PROSPERO注册（CRD420261301905），数据提取和分析前完成注册，研究目标、纳入标准、结局与分析方法与方案一致。
2.2 检索策略
检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，自建库至2025年11月12日；采用医学主题词（MeSH）和自由词，并手工筛查纳入研究参考文献。
2.3 纳入与排除标准
纳入病理确诊乳腺癌、结局为NSLN转移、行多变量分析并报告比值比（OR）及95%置信区间（CI）或可计算、队列研究。排除特殊类型乳腺癌、NSLN转移报告不清或数据不全、仅单变量分析、仅验证预测模型、重复/重叠人群及非原创研究。
2.4 研究筛选与数据提取
文献经EndNote X9去重，两名评价者独立筛选和全文评估，分歧由第三评价者解决。提取研究特征、回归模型、校正策略和协变量；仅提取多变量校正OR及95% CI，多模型时选校正最全面者。
2.5 质量评价
两名评价者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估质量，分歧讨论或第三评价者解决；NOS满分9分，7–9高质量，4–6中等，0–3低质量。
2.6 统计分析
采用Stata 15.0；OR及95% CI为效应量；以I²和Cochran Q检验评估异质性；考虑人群、设计和测量差异，采用随机效应模型；逐一剔除研究行敏感性分析；漏斗图和Egger检验评估小研究效应，必要时trim-and-fill；双侧P<0.05为显著。

3 结果
3.1 文献检索与研究筛选
初始检索406条（PubMed 71、Embase 80、Cochrane Library 26、Web of Science 229），去重及自动工具排除后340条行标题摘要筛选，排除222条；118篇全文评估，4篇无法获取；最终评估114篇，纳入37项研究。
3.2 研究特征与质量评价
37项队列研究共13,304例，来自中国、美国、加拿大、土耳其、日本及部分欧洲国家等；新辅助化疗（NAC）暴露不一。30项高质量（NOS≥7），7项中等质量（4–6）。
3.3 荟萃分析结果
3.3.1 肿瘤直径>2 cm：8项，I²=56.1%，OR=2.06（95% CI：1.52–2.78），风险增加。
3.3.2 临床T分期≥T2：11项，I²=0.0%，OR=2.44（95% CI：2.02–2.95），风险增加。
3.3.3 组织学分级≥3：6项，I²=0.0%，OR=1.76（95% CI：1.44–2.16），风险增加。
3.3.4 结外延伸：11项，I²=29.1%，OR=2.67（95% CI：2.07–3.44），风险增加。
3.3.5 淋巴血管侵犯（LVI）：21项，I²=48.2%，OR=2.68（95% CI：2.18–3.29），风险增加。
3.3.6 神经周围侵犯（PNI）：4项，I²=54.7%，OR=2.37（95% CI：1.18–4.76），风险增加。
3.3.7 SLN转移（宏转移 vs 微转移）：5项，I²=65.5%，OR=6.07（95% CI：2.21–16.7），宏转移风险增加。
3.3.8 阳性SLN数目（每增加1枚）：6项，I²=76.8%，OR=2.32（95% CI：1.53–3.53），风险增加。
3.3.9 SLN阳性比例（≥50% vs <50%）：9项，I²=23.0%，OR=2.17（95% CI：1.74–2.70），风险增加。
3.3.10 多灶性：6项，I²=0.0%，OR=2.68（95% CI：1.98–3.63），风险增加。
3.3.11 雌激素受体（ER）状态：4项，I²=42.6%，OR=1.94（95% CI：0.95–3.95），无显著关联。
3.3.12 Ki-67指数：4项，I²=57.7%，高Ki-67（≥14%）OR=2.20（95% CI：1.13–4.25），风险增加。
3.3.13 术前腋窝超声（AUS）异常：5项，I²=58.0%，OR=3.51（95% CI：2.25–5.47），风险增加。
3.3.14 人表皮生长因子受体2（HER2）状态：8项，I²=3.7%，HER2阳性OR=2.22（95% CI：1.63–3.01），风险增加。
3.4 敏感性分析
对肿瘤直径>2 cm、PNI、SLN转移、阳性SLN数目、Ki-67和AUS异常行敏感性分析，逐一剔除后效应方向及显著性不变。
3.5 发表偏倚
Egger检验和漏斗图提示临床T分期≥T2、LVI、SLN转移、阳性SLN数目和HER2状态可能存在小研究效应；trim-and-fill校正后效应量略减弱，但方向及显著性不变。

4 讨论
本荟萃分析整合37项研究、13,304例患者，发现原发肿瘤负荷、局部侵袭性、腋窝肿瘤负荷、肿瘤生物学及术前影像指标与NSLN转移相关。相较既往证据总结，本研究纳入更大、更当代证据，并评估HER2、Ki-67和术前AUS异常等新兴因素。结果主要支持风险分层和假设生成，而非直接指导临床决策；在腋窝治疗降阶梯背景下，其价值在于个体化估计残余淋巴结负荷，而非单独决定ALND。原发肿瘤负荷方面，肿瘤直径>2 cm、临床T分期≥T2、组织学分级≥3和多灶性与风险增加相关，提示肿瘤范围及生物学侵袭性促进腋窝播散；多灶性显著可能反映影像和病理评估进步及多途径淋巴引流。局部侵袭性方面，LVI、ENE和PNI与风险增加相关，提示解剖屏障破坏和侵袭能力增强促进区域淋巴播散，可能代表侵袭性生物学的不同表现。腋窝负荷方面，SLN宏转移、阳性SLN数目增加和阳性比例≥50%与风险增加相关。生物学与影像方面，HER2阳性、高Ki-67和术前AUS异常与风险增加相关；HER2可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及血管内皮生长因子C（VEGF-C）相关淋巴管生成促进播散，AUS受经验、分辨率和NAC后改变影响。ACOSOG Z0011、AMAROS、SENOMAC和SINODAR-ONE等试验支持在严格选择、SLN低负荷患者中省略完成性ALND；但外推至负荷较高、接受NAC或不符合降阶梯标准者需谨慎，准确估计残余NSLN转移仍有意义。方法学上，SLN宏转移、阳性SLN数目、Ki-67和AUS异常存在中至高度异质性，可能与定量评估、分类、影像判读、病理评估、患者选择和NAC纳入差异有关；NAC亚组结果与主分析方向基本一致，但各亚组研究少；Ki-67仅合并14%阈值研究。多数研究校正主要混杂因素，但模型协变量不同也可能影响估计；因研究数量和报告限制，未量化各异质性来源贡献。总体方向在亚组和敏感性分析中一致。

5 局限性
部分预测因素研究数量有限，可能影响合并估计稳定性；多数为回顾性观察性研究，仍可能存在选择偏倚、信息偏倚和残余混杂；变量定义、阈值和评估方法差异限制可比性；LVI、ENE、PNI、Ki-67和组织学分级受判读、染色和机构实践影响，存在观察者间变异；多变量模型协变量不同可能影响合并估计；纳入少于10项者未评估小研究效应；NOS可能不能充分捕捉预后因素研究相关偏倚。合并关联不能解释为因果关系，需大规模、前瞻性、多中心研究及标准化病理和影像评估验证，并将多维预测因素整合至外部验证模型。

6 结论
本荟萃分析系统评价乳腺癌NSLN转移预测因素，发现SLN宏转移、阳性SLN数目和比例、术前AUS异常、HER2阳性和高Ki-67指数为关键预测因素。NSLN受累风险似由肿瘤解剖负荷、局部侵袭能力和内在生物学特征共同驱动。研究支持个体化风险分层和残余腋窝负荷估计，但关联不能解释为因果关系，也不能作为单独临床决策标准；尚需大规模前瞻性多中心研究验证并促进稳健预测模型开发。