基于多模态神经影像探索无创脑刺激治疗卒中后缺损的潜在靶点

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Potential Locations for Noninvasive Brain Stimulation in Treating Poststroke Deficits: Exploration From Multimodal Neuroimaging

　　

摘要 目的：无创脑刺激（noninvasive brain stimulation, NIBS）在卒中后缺损（poststroke deficits, PSDs）治疗中显示出前景，但刺激位点不一致可能限制其疗效。 方法：通过整合神经影像元分析、病灶-症状映射（lesion-symptom mapping, LSM）和静息态功能连接（functional connectivity, FC）分析，研究人员采用三条分析流程探索失读症、失语症、失用症、共济失调、构音障碍、偏瘫、感觉异常和吞咽困难等PSDs的潜在NIBS靶点。流程1通过基于坐标的元分析（使用Neurosynth Compose）识别与各PSD直接相关的皮层区域。流程2识别与neurosynth衍生感兴趣区（region of interest, ROI）呈现最大功能连接的皮层区域。流程3识别与既往大规模LSM研究ROI功能连接的皮层区域。在流程2和3中，ROI被用于基于100名健康受试者静息态fMRI数据的种子点至体素FC分析。所识别的皮层靶点被映射至头皮，并以10–20系统和连续比例坐标（continuous proportional coordinates, CPC）作为参考。 结果：八种PSDs均确定了潜在的皮层靶点和头皮位置。例如，对于偏瘫，已验证靶点包括初级运动皮层、初级躯体感觉皮层和辅助运动区；新靶点包括角回、额上回、顶下小叶、内侧前额叶皮层和楔前叶。 结论：这种多模态方法系统性地识别了精确的NIBS靶点，既确认了既有位点，又揭示了新区域，从而拓宽了卒中后恢复的神经调控策略。

基于多模态神经影像的卒中后缺损无创脑刺激潜在靶点研究解读

一、研究背景与问题

卒中是一种由血管因素引起的急性中枢神经系统局灶性损伤，包括脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血，具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率的特点。卒中幸存者中50%–70%会出现偏瘫、吞咽困难、感觉障碍、认知损害、偏盲、失语、失读和失用等卒中后缺损（poststroke deficits, PSDs），严重影响患者生活质量并给家庭和社会带来沉重负担。近年来，无创脑刺激（noninvasive brain stimulation, NIBS）技术，主要包括重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS），已被应用于PSDs的治疗并显示出潜力。然而，近期关于NIBS疗效的元分析结果仍存在争议，刺激位点的不一致可能导致疗效差异，因此需要进一步研究和优化NIBS靶点。与此同时，多模态神经影像技术尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的快速发展，使研究者能够同时获取脑区精细结构、白质纤维束走行与完整性以及皮层灰质功能状态等信息，加深了对卒中后功能障碍相关脑区和脑网络的理解。卒中区别于其他疾病的特点在于其典型的局灶性脑损伤，这一神经病理学特征使卒中成为研究脑区特异性功能的理想模型。通过基于结构MRI的病灶-症状映射（lesion-symptom mapping, LSM），研究者可以直接阐明卒中病灶与PSDs之间的因果关系。本研究旨在基于团队既有的多模态神经影像元分析和功能连接方法学框架，整合LSM以纳入卒中特异性神经病理学特征，系统探索不同PSDs的潜在NIBS靶点。

二、主要技术方法

研究人员整合三条分析流程探索PSDs的NIBS靶点。首先，通过Neurosynth Compose平台对八种PSDs（偏瘫、感觉异常、失语、失读、失用、吞咽困难、构音障碍和共济失调）进行文献检索和基于坐标的元分析（coordinate-based meta-analysis, CBMA），采用多水平核密度分析（multilevel kernel density analysis, MKDA）和卡方检验（FDR校正，alpha=0.05），从一致性检验图中识别各PSD相关脑区；同时利用一项涉及7807例卒中患者的大规模多中心LSM研究的峰值病灶坐标构建ROI。其次，基于100名健康受试者（来自西南大学成人寿命数据集，Southwest University Adult Lifespan Dataset, SALD，平均年龄60.3岁，30%为女性）的静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, RS-fMRI）和三维T1结构像数据，在SPM 12和Conn 22a中完成预处理后，以元分析衍生ROI和LSM衍生ROI为种子点进行种子点至体素功能连接（functional connectivity, FC）分析。最后，采用25 mm头皮深度掩膜筛选可及皮层靶点，将识别的皮层团块和坐标通过气球膨胀法映射至头皮表面，以10–20系统和连续比例坐标（continuous proportional coordinates, CPC）进行参考定位。此外，研究人员利用23例偏瘫卒中患者的独立静息态fMRI数据进行了补充验证分析。

三、研究结果

失语症：通过检索115项研究，83项符合标准（128项分析，2808个坐标）。流程1识别出Broca区（Broca's area, BA）、Wernicke区（Wernicke's area, WA）和左侧颞中回（middle temporal gyrus, MTG）。流程2中，左侧额中回（middle frontal gyrus, MFG）、BA、左侧顶下小叶（inferior parietal lobule, IPL）和背内侧前额叶皮层（dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC）与失语ROI呈正相关，双侧MTG、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、左侧颞枕交界（temporo-occipital junction, TOJ）和右侧角回（angular gyrus, ANG）呈负相关。流程3中，BA、左侧额上回（superior frontal gyrus, SFG）、左侧ANG、左侧MFG和左侧辅助运动区（supplementary motor area, SMA）与失语病灶ROI呈正相关。

失读症：13项研究中4项符合标准（5项分析，71个坐标）。流程1识别出右侧后颞上回（posterior superior temporal gyrus, pSTG）、左侧视觉联合皮层（visual association cortex, VAC）、右侧中颞上回（middle superior temporal gyrus, mSTG）、左侧初级视觉皮层（primary visual cortex, PVC）和左侧初级运动皮层（primary motor cortex, M1）/初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex, S1）。流程2中，双侧颞中回（middle occipital gyrus, MOG）、左侧ANG和左侧枕下回（inferior occipital gyrus, IOG）呈正相关，右侧IPL和右侧MFG呈负相关。LSM研究未识别失读相关病灶坐标，流程3无结果。

失用症：16项研究中12项符合标准（15项分析，269个坐标）。流程1识别出左侧缘上回（supramarginal gyrus, SMG）和左侧后颞中回（posterior middle temporal gyrus, pMTG）。流程2中，BA/左侧M1、右侧M1、左侧SMG、双侧S1和SMA呈正相关，右侧ANG、左侧IPL、右侧MFG、右侧楔前叶（precuneus, PCUN）和右侧SFG呈负相关。LSM研究未识别失用相关病灶坐标，流程3无结果。

共济失调：14项研究经排除后无符合标准者，流程1和2无结果。流程3中，右侧VAC与共济失调病灶ROI呈正相关，右侧ANG、右侧SFG和右侧PCUN呈负相关。

构音障碍：8项研究中仅1项符合标准（1项分析，3个坐标）。流程1未发现皮层团块。流程2中，双侧M1、双侧MFG、左侧SMG和SMA呈正相关，左侧ANG呈负相关。流程3中，双侧额下回三角部（inferior frontal gyrus pars triangularis, IFGtri）、左侧MFG、左侧mPFC和右侧SMA与病灶ROI呈正相关。

偏瘫：244项研究中135项符合标准（222项分析，3955个坐标）。流程1识别出双侧M1和SMA。流程2中，双侧M1、双侧S1和SMA呈正相关，双侧ANG、右侧PCUN和右侧SFG呈负相关。流程3中，左侧M1、左侧IPL、右侧SMA和右侧SFG呈正相关，右侧mPFC呈负相关。补充验证分析显示，卒中患者数据中双侧M1和SMA等主要正性功能枢纽在流程2和3中成功复现。

感觉异常：82项研究中14项符合标准（25项分析，366个坐标）。流程1识别出双侧SMG/S1和右侧顶上小叶（superior parietal lobule, SPL）。流程2中，双侧TOJ、双侧M1、双侧S1和双侧前运动区（premotor area, PMA）呈正相关，左侧ANG呈负相关。流程3中，右侧MFG与病灶ROI呈正相关。

吞咽困难：7项研究中4项符合标准（6项分析，73个坐标）。流程1识别出双侧M1/S1。流程2中，右侧M1呈正相关，右侧MTG、双侧IPL、双侧PMA和左侧PCUN呈负相关。LSM研究未识别吞咽困难相关病灶坐标，流程3无结果。

四、讨论与结论

讨论部分指出，研究识别出的靶点既验证了既有NIBS靶点，又揭示了新的候选区域。例如，失语症中BA在所有流程中均被识别，与既往tDCS研究一致；失读症靶点主要分布于颞-顶-枕交界周围区域，提示该区域在失读恢复中的关键作用；失用症中左侧IPL和双侧SMG与既往阳极tDCS研究相符；共济失调靶点提供了小脑之外的额外选择；构音障碍中M1作为核心靶点得到近期证据支持；偏瘫靶点中M1、S1和SMA与2020年欧洲指南的A级推荐一致，并提出了将M1刺激与高级区域结合以处理运动计划、感觉整合和身体图式等复杂缺损的策略；感觉异常中M1和S1作为最常用刺激区域得到确认，同时提供了更精细的定位；吞咽困难靶点提供了超越传统运动中心视角的多靶点选择。研究建议将跨流程一致识别的区域（如失语症的BA、偏瘫的M1）作为临床首选靶点，单流程识别的靶点可作为备选方案，并指出ANG和SMA等跨PSD重叠区域可用于共病患者的联合调控。

研究结论：通过结合neurosynth元分析、病灶-症状映射和静息态功能连接分析，研究人员为不同PSDs识别了潜在的NIBS靶点。尽管这些靶点需要进一步验证，但研究结果为未来NIBS在PSDs患者治疗中的应用提供了新见解。