《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Acute Endocrine Alterations After Traumatic Brain Injury and 6-Month Functional Outcome
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目的：创伤性脑损伤（TBI）后急性多轴内分泌改变的特征仍不明确。本研究旨在考察其时间变化模式，并探讨其与6个月功能结局及早期炎症标志物的关联。方法：研究人员开展了一项单中心前瞻性观察性队列研究，纳入住院成年TBI患者。在130例入组患者中，125例具有完整的6
目的：创伤性脑损伤（TBI）后急性多轴内分泌改变的特征仍不明确。本研究旨在考察其时间变化模式，并探讨其与6个月功能结局及早期炎症标志物的关联。方法：研究人员开展了一项单中心前瞻性观察性队列研究，纳入住院成年TBI患者。在130例入组患者中，125例具有完整的6个月Glasgow结局量表扩展版（GOS-E）随访资料者被纳入分析。于伤后第1、7、14天采集血样，评估下丘脑–垂体–肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴及生长激素轴。检测第1天炎症标志物。采用独立的Firth惩罚logistic回归模型（校正入院Glasgow昏迷量表[GCS]评分）评估各生物标志物与6个月不良结局的关联。结果：08:00与16:00血清皮质醇水平随时间显著下降（Kendall's W分别为0.205[95% CI 0.085–0.388]和0.239[95% CI 0.126–0.408]，均p < 0.001），而三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及促甲状腺激素（TSH）在急性期升高。6个月结局不良者第1天白细胞介素-6（IL-6）、中性粒细胞计数及降钙素原（PCT）水平较高，第1天T3和FT3水平较低。在独立Firth模型校正入院GCS后，IL-6、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、PCT、第1天T3及第1天FT3与6个月不良结局均无显著关联。解释：急性TBI后内分泌改变在不同损伤严重程度组及时间点间呈异质性。尽管部分第1天炎症及甲状腺轴指标在结局组间存在差异，但校正入院GCS后其与6个月不良功能结局的关联无统计学意义。这些与结局相关的研究发现需在更大队列中验证。
**研究背景与问题** 创伤性脑损伤（TBI）是全球死亡与长期残疾的重要原因，除原发性机械损伤外，伤后早期还受神经炎症、内分泌失调与代谢应激等继发性损伤过程影响。既往研究提示TBI可扰乱下丘脑–垂体–靶腺多轴功能，但现有证据因研究人群、采样时间窗、激素组合及结局定义的高度异质性而不一致；部分内分泌异常在急性期呈一过性，另一些则持续存在或延迟显现，使单时点测量的解读复杂化。甲状腺轴功能尤受关注，T3与FT3降低常被视为危重症非甲状腺疾病综合征的表现。在急性卒中患者中，低T3状态与更重的病情及更差临床结局相关。内分泌改变可能并非孤立发生，而与伴随的炎症反应密切相关。然而，在同一TBI队列中整合分析内分泌时间变化、早期炎症状态与长期功能结局的临床研究仍很缺乏。因此，研究人员旨在刻画住院TBI患者急性多轴内分泌改变的时间模式，并探讨其与6个月功能结局的关联；次要分析考察其与入院损伤严重程度及第1天炎症标志物的关联，并进一步探索特定甲状腺轴改变与炎症标志物是否与不良功能恢复相关。
**研究设计与方法** 该研究为单中心前瞻性观察性队列研究，于2024年1月至2025年5月在宁夏医科大学总医院神经外科连续筛查住院成年TBI患者。纳入标准为年龄≥18岁、伤后24 h内就诊、具备伤后颅脑CT或MRI资料；排除合并需急诊专科处理的主要颅外伤、既往下丘脑–垂体/甲状腺/肾上腺/性腺疾病史或伤前长期使用影响内分泌药物、以及严重感染、免疫介导疾病或恶性肿瘤者。最终仅纳入具有完整6个月GOS-E随访资料者。研究采集人口学与临床变量，按入院GCS评分（13–15、9–12、3–8）分为轻、中、重度TBI组。于伤后第1、7、14天采集静脉血，炎症标志物仅在第1天检测。激素组合包括：下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴的促肾上腺皮质激素（ACTH）及08:00、16:00血清皮质醇；甲状腺轴的T3、甲状腺素（T4）、FT3、游离甲状腺素（FT4）、TSH；性腺轴的黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）、睾酮、雌二醇、孕酮；以及人生长激素（hGH）。因月经周期与绝经状态未系统记录，性腺轴分析仅限男性患者。炎症标志物包括WBC、中性粒细胞计数（NEU）、IL-6与PCT。激素及免疫分析型炎症标志物采用Atellica IM 1600免疫分析系统（Siemens Healthineers，德国）按厂商说明检测，WBC与NEU取自常规全血细胞计数。结局采用伤后6个月门诊随访时的GOS-E评估，GOS-E 5–8分定义为结局良好组，1–4分为结局不良组。统计分析采用SPSS软件，Firth惩罚logistic回归与效应量估计在R 4.5.2中分别使用logistf（1.26.1）与effectsize（1.0.3）包完成；连续变量以中位数（P25, P75）表示。组间比较采用Kruskal–Wallis检验及Bonferroni校正的Mann–Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；组内时间变化采用Friedman检验及Bonferroni校正的Wilcoxon符号秩检验；相关分析采用Spearman秩相关。鉴于结局不良事件数有限，采用Firth惩罚logistic回归以减少小样本偏倚，分别对IL-6、WBC、NEU、PCT、第1天T3与FT3建立独立模型并纳入连续入院GCS；报告校正比值比（OR）及轮廓惩罚似然95%置信区间（CI），以p < 0.05为差异有统计学意义。论文按STROBE报告规范撰写。
**研究结果**
**3.1 按TBI严重程度分组的基线特征** 130例入组患者中，125例具有完整6个月GOS-E评估者纳入最终分析，其中轻度71例、中度27例、重度27例。年龄、性别分布、体质指数、收缩压、舒张压、血钠水平及合并伤组间无显著差异；身高、体重与血糖在三组间差异显著。接受神经外科干预的比例随损伤严重程度升高，轻度为19.7%、中度为40.7%、重度为59.3%。综合考虑单纯脑室外引流（EVD）置入及与其他手术同期行EVD者，轻度71例中7例（9.9%）、中度27例中6例（22.2%）、重度27例中9例（33.3%）行EVD，共计125例中22例（17.6%）。
**3.2 TBI后激素水平的时间变化** 时间变化分析采用三个时点均有配对数据的患者。HPA轴中ACTH在第1、7、14天无显著变化（Kendall's W = 0.004 [95% CI 0.001–0.076]，p = 0.812）；而08:00与16:00血清皮质醇随时间显著变化（Kendall's W分别为0.205 [95% CI 0.085–0.388]和0.239 [95% CI 0.126–0.408]，均p < 0.001），Bonferroni校正后第7、14天低于第1天；尽管皮质醇下降，08:00中位皮质醇在三个时点均高于实验室参考范围。甲状腺轴中T3呈轻度但显著的时间变化（Kendall's W = 0.103 [95% CI 0.018–0.308]，p = 0.045），FT3随时间显著升高（Kendall's W = 0.168 [95% CI 0.043–0.404]，p = 0.007），TSH自第1天至第7、14天明显升高（Kendall's W = 0.303 [95% CI 0.138–0.541]，p < 0.001）；T4与FT4无显著时间变化。男性患者中睾酮随时间显著升高（Kendall's W = 0.306 [95% CI 0.101–0.620]，p = 0.001），孕酮自第1天至第7、14天显著下降（Kendall's W = 0.666 [95% CI 0.513–0.820]，p < 0.001）；LH、FSH、PRL、雌二醇及hGH无显著时间变化。
**3.3 按TBI严重程度分组的激素水平** 第1天16:00血清皮质醇在轻、中、重度组间差异显著（秩ε2 = 0.090 [95% CI 0.022–0.219]，p = 0.004），事后分析示中度高于轻度（秩双列r = ?0.391 [95% CI ?0.585至?0.154]，Bonferroni校正p = 0.009）；08:00皮质醇未达统计学意义；三个严重程度组第1天08:00与16:00中位皮质醇均超过实验室参考范围；ACTH在各时点组间均无显著差异。甲状腺轴中第1天FT3组间差异显著（秩ε2 = 0.110 [95% CI 0.020–0.291]，p = 0.006），重度TBI低于轻度与中度；第1天T3、T4、FT4、TSH组间无显著差异。第7天多个甲状腺轴指标组间差异显著：T3、T4、FT3、FT4、TSH在重度低于轻度，TSH在重度亦低于中度；第7天08:00皮质醇组间差异显著，中度高于轻度。第14天08:00皮质醇组间差异显著，主要因重度低于中度；hGH在各时点均无组间差异。性腺轴（仅男性）第1天各激素组间无显著差异；第7天FSH、PRL与睾酮组间差异显著，事后分析示重度FSH与睾酮低于轻度，PRL在重度低于轻度与中度；第14天男性性腺激素组间均无统计学显著差异。
**3.4 第1天炎症标志物及其与激素水平的相关性** IL-6、WBC、NEU与PCT在轻、中、重度组间均差异显著，事后分析示重度IL-6、WBC、NEU高于轻度；PCT在中度高于轻度、重度高于轻度与中度。同日相关分析中，IL-6与第1天16:00血清皮质醇正相关（r = 0.498 [95% CI 0.207–0.708]，p < 0.001），WBC与NEU与第1天T4负相关（r = ?0.311 [95% CI ?0.486至?0.112]，p = 0.002；r = ?0.337 [95% CI ?0.509至?0.140]，p < 0.001），PCT与第1天FT3负相关（r = ?0.353 [95% CI ?0.587至?0.064]，p = 0.015）。第7天16:00皮质醇与第1天IL-6正相关，第7天T4与TSH与第1天IL-6负相关；第1天WBC与NEU亦与多个第7天甲状腺轴指标负相关，以T3、T4、FT4最为一致；第1天WBC与NEU与部分第14天甲状腺轴指标（尤其T4）持续负相关。男性患者中，第1天WBC与NEU与第1、7、14天多个时点睾酮负相关。
**3.5 按6个月结局分组的临床与激素比较** 按6个月GOS-E分为结局良好组103例与结局不良组22例。结局不良组入院GCS显著低于良好组（秩双列r = 0.966，95% CI 0.942–0.980；p < 0.001），年龄与性别分布无显著差异；结局不良组含2例6个月内死亡（GOS-E 1分），均为入院GCS判定的重度TBI。结局不良组第1天炎症标志物较高，包括IL-6（秩双列r = ?0.482，95% CI ?0.730至?0.121；p = 0.019）、PCT（r = ?0.652，95% CI ?0.809至?0.408；p < 0.001）与NEU（r = ?0.306，95% CI ?0.550至?0.014；p = 0.047），WBC未达统计学意义。激素方面，结局不良组第1天T3（r = 0.385，95% CI 0.102–0.611；p = 0.013）与FT3（r = 0.501，95% CI 0.241–0.694；p = 0.001）显著低于良好组；第1天ACTH、08:00与16:00皮质醇、T4、FT4、TSH、hGH组间无显著差异。较晚时点，结局不良组第7天T3、T4、FT3、FT4、TSH较低，第14天08:00与16:00血清皮质醇较低；上述比较基于各变量可获取样本，应谨慎解读。男性患者中性激素比较显示，结局不良组第7天睾酮显著低于良好组（秩双列r = 0.441，95% CI 0.083–0.698；p = 0.027），其余性激素轴指标在第1、7、14天均无显著组间差异。
**3.6 校正GCS的Firth惩罚logistic回归分析** 分别对IL-6、WBC、NEU、PCT、第1天T3与第1天FT3建立独立Firth惩罚logistic回归模型，各模型均纳入连续入院GCS作为协变量。结果显示，6项生物标志物均与6个月不良功能结局无显著关联：IL-6校正OR 0.994（95% CI 0.975–1.011，p = 0.473）；WBC 0.892（0.716–1.059，p = 0.192）；NEU 0.946（0.769–1.149，p = 0.577）；PCT每增加0.1 ng/mL为0.987（0.924–1.115，p = 0.721）；第1天T3为0.029（< 0.001–9.568，p = 0.242）；第1天FT3为0.158（< 0.001–1.907，p = 0.192）。
**讨论部分总结** 讨论指出，急性内分泌改变呈异质性与时间依赖性，以皮质醇、甲状腺轴标志物及部分男性性腺激素变化最为突出；按GCS划分的严重程度组间亦存在内分泌与炎症差异，尤以甲状腺轴为著。与结局良好者相比，结局不良者第1天IL-6、PCT、NEU较高而T3、FT3较低，但经独立Firth模型校正入院GCS后均无显著关联，故未校正的组间差异应谨慎解读。作者强调，第1天皮质醇在严重程度组间的差异不应被解读为激素水平与损伤严重程度间的简单线性关系，因急性期皮质醇浓度还可能受HPA轴激活、交感应激反应、手术、疼痛、血流动力学不稳定、合并颅外创伤及危重症期皮质醇代谢改变等影响；甲状腺轴在第1周内与损伤严重程度关系更为一致，FT3于第1天在重度组较低，第7天全部甲状腺轴指标在重度组低于轻度组，支持TBI后甲状腺轴改变呈时间依赖且异质性的病程。男性睾酮在三个时点升高，与既往急性重度TBI早期下降的报道形成对比，但本队列中位浓度在三个时点均低于实验室参考下限，故该升高可能反映早期损伤相关抑制的部分恢复而非超过生理范围；因第1天至第7天之间未采样，不能排除该间期内先降后恢复。炎症方面，第1天IL-6、WBC、NEU、PCT在严重程度组间差异显著；同日IL-6与16:00皮质醇正相关，WBC与NEU与T4负相关，PCT与FT3负相关；实验研究提示IL-6可在免疫激活时独立于促肾上腺皮质激素释放激素刺激肾上腺轴，并可通过减少甲状腺素活化、增加甲状腺激素失活促进非甲状腺疾病综合征，为炎症信号与肾上腺轴、甲状腺轴改变的关联提供可能机制。作者指出，结局不良事件数少及第1天T3、FT3置信区间宽提示精度有限，既往关于甲状腺轴异常与神经功能结局关联的证据在校正常规严重程度指标后仍有限，甲状腺激素参与神经元稳态、线粒体功能、突触可塑性与脑损伤后神经修复，使该关联具生物学合理性，但需更大样本、更多结局事件及校正更多混杂因素的研究予以明确。作者还指出，TBI后急性期内分泌异常可能反映危重症的一过性反应，并不必然预示持续性垂体功能障碍，部分缺陷可延迟显现；现行建议优先识别急性期具有临床意义的肾上腺皮质功能不全，并在中重度TBI或症状持续者于约3–6个月时重新评估肾上腺、甲状腺与性腺轴。局限性包括：单中心、样本量相对有限，未系统采集详细创伤严重度评分或神经重症监护变量；未行专门垂体MRI，无法评估垂体结构异常与内分泌改变的关系；血压仅单一时点基线评估；未将住院时长、出院GCS及出院去向作为研究结局；缺乏颅外创伤与非创伤性急性脑损伤对照组；存在人口学、损伤相关及急性期管理因素的残余混杂；前瞻性观察设计无法推断因果；未评估全部内分泌参数且未完全捕捉急性期之后的内分泌动态变化；炎症标志物仅第1天检测，无法评估其时间变化且炎症标志物组合范围有限；结局不良事件数有限，无法可靠校正更多潜在混杂因素，故结局相关分析应视为探索性，需在更大多中心队列中验证。
**研究结论翻译** TBI后住院患者的急性多轴内分泌改变呈异质性及时间依赖性，以皮质醇、甲状腺轴标志物及部分男性性腺激素的显著时间变化为突出表现。尽管第1天IL-6、NEU、PCT、T3与FT3在结局良好组与不良组间存在差异，但在独立Firth模型校正入院GCS后，IL-6、WBC、NEU、PCT、第1天T3或第1天FT3与6个月不良功能结局均无显著关联。需要开展具有更多结局事件并校正更多潜在混杂因素的更大多中心研究以阐明这些关系。
