《Brain and Behavior》：Intrinsic Activity Reductions and Cerebello-Cortical Diaschisis-Like Mechanism in Friedreich Ataxia: An fALFF Resting-State fMRI Study
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背景：弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FA）以 cerebellum（小脑）及其输出通路，尤其是齿状核-丘脑-皮层（dentato–thalamo–cortical, DTC）系统的进行性变性为特征，导致运动功能障碍及
专业摘要翻译：
背景：弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FA）以 cerebellum（小脑）及其输出通路，尤其是齿状核-丘脑-皮层（dentato–thalamo–cortical, DTC）系统的进行性变性为特征，导致运动功能障碍及小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome, CCAS）。既往FA静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）研究主要关注长程功能连接（functional connectivity）的改变，但关于小脑-皮层网络内部内在区域神经活动如何受到影响知之甚少。
方法：研究人员纳入28例经基因确诊的FA成年患者及28例年龄、性别匹配的健康对照，均接受静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）检查。采用低频波动分数振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations, fALFF）量化内在脑活动。在全脑水平比较对照组与患者组，以及明确CCAS患者（FA-Cog）与认知保留患者（FA-NoCog）之间的差异。在FA组内，以体素为单位进行回归分析，评估fALFF与运动严重程度（共济失调评估与评定量表，Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA）及认知表现（小脑认知情感综合征量表，Cerebellar Cognitive Affective Syndrome Scale, CCAS-S）之间的关联，并校正年龄、性别、头动及小脑灰质体积。
结果：与对照组相比，FA患者在内侧及外侧前额叶区域表现出fALFF降低。较高的SARA评分与枕叶、感觉运动皮层、后扣带回及小脑区域的fALFF降低相关，而较高的CCAS-S评分与双侧前额叶及小脑认知网络fALFF升高相关。与FA-NoCog相比，FA-Cog患者双侧额叶及岛叶区域fALFF更低。
结论：静息态fALFF揭示了FA中分布性小脑-皮层网络的下游功能障碍。fALFF与运动严重程度及认知的关联，加上明确CCAS患者中额外的额叶-岛叶功能障碍，支持进行性小脑-皮层失连接，符合远隔功能障碍样（diaschisis-like）机制。
论文解读文章：
一、研究背景与问题
弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FA）是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，其核心病理特征为小脑（cerebellum）及其输出通路的进行性神经变性，特别是齿状核（dentate nuclei）的严重受累及浦肯野细胞终末的颗粒状变性，由此造成经齿状核-丘脑-皮层（dentato–thalamo–cortical, DTC）通路的小脑传出纤维的深刻破坏。这些投射纤维不仅靶向初级运动皮层，还广泛分布于包括背外侧和内侧前额叶在内的多种联合皮层区域，这可以解释FA不仅表现为步态和肢体共济失调，还表现出执行功能、视空间、语言和情感等方面的特征性损害，即小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome, CCAS）。
尽管FA中的结构性萎缩和纤维束变性已有充分文献记载，但关于疾病过程中小脑-皮层系统自发神经活动如何改变，目前知之甚少。静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）为在无明确任务条件下研究自发脑活动提供了无创手段。既往FA的rs-fMRI研究主要聚焦于功能连接（functional connectivity），即考察空间上不同脑区BOLD信号之间的时间相关性。然而，rs-fMRI还包含关于局部自发活动的宝贵信息。低频波动分数振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations, fALFF）量化了每个体素内慢BOLD振荡功率相对于总频谱功率的比例，该指标专门设计用于强调有意义的低频波动同时减少宽带噪声的贡献，从而提供静息态fMRI中基线信号幅度的敏感指数。与捕捉空间分布脑区之间时间同步性的功能连接不同，fALFF测量单个区域内自发BOLD波动的局部幅度，使得即使在连接性看似保留的情况下也能检测到区域性活动减退。
在FA中，齿状核的严重变性和DTC通路的破坏为这种下游生理性抑制提供了明确的解剖学基础。远隔功能障碍（diaschisis）概念最初由von Monakow定义为继发于远端但相连病变的完整脑区功能丧失，后经代谢和神经影像学研究证实，在结构保留但功能失连接的区域内存在灌注、葡萄糖摄取和自发神经活动的降低。在此框架下，fALFF可作为功能连接的补充指标，通过索引单个区域内自发BOLD波动的基线幅度，检测可能源于小脑传入驱动丧失的区域性基线活动降低，即使在某些情况下区域间功能连接相对保留时也能捕捉到这种变化。因此，fALFF非常适合捕捉FA中小脑传出衰竭在运动、联合和边缘回路中的远隔功能障碍相关下游效应。
基于上述背景，研究人员开展本研究旨在检验三个问题：其一，FA是否沿小脑-丘脑-皮层系统表现出fALFF内在活动降低；其二，区域fALFF水平是否与 cerebellar 运动和认知症状严重程度相关；其三，fALFF水平是否在FA的小脑认知情感综合征中呈现特定模式。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员在比利时布鲁塞尔HUB–H?pital Erasme招募了28例基因确诊的FA成年患者，并按年龄和性别与28例无神经系统疾病、精神疾病或精神活性物质使用史的健康对照逐一匹配。所有受试者在同一天接受标准化临床和影像评估。临床评估包括运动功能采用共济失调评估与评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA），认知和情感症状采用小脑认知情感综合征量表（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome Scale, CCAS-S），并根据CCAS-S失败子测试数量将患者分为明确CCAS组（FA-Cog，失败≥3项）和认知保留组（FA-NoCog，失败<3项）。影像数据在混合3T SIGNA PET–MRI系统上采集，静息态功能像采用T2*加权梯度回波平面成像（GE-EPI），全脑覆盖，TR=3000 ms，TE=34 ms，翻转角90°，体素大小2.9×2.9×3.0 mm3，共120个体积，采集时长6分钟。高分辨率3D T1加权解剖像用于组织分割、空间标准化和体积分析，采用vol2Brain流程获得颅内、幕上和cerebellar灰质体积的标准化估计。功能数据处理使用SPM12和CONN功能连接工具箱（release 22.a），预处理包括时间层校正、刚性体位校正与解卷、与个体T1图像共配准、分割、标准化至MNI空间以及6 mm半高全宽高斯核空间平滑。利用伪影检测工具（ART）识别离群体素，以框架位移>0.9 mm或全局BOLD信号变化>5个标准差为标准，并在去噪阶段作为干扰回归因子建模。去噪进一步包括运动参数、白质和脑脊液（CompCor）成分及识别出的离群体素的回归。体素级fALFF在CONN的体素到体素内在活动框架内计算，定义为0.01–0.10 Hz频带内BOLD信号功率与总可检测频谱功率之比。第二层分析采用SPM中实现的随机场理论框架进行体素级推断，组间比较采用独立样本组对比（等效于双样本t检验），组内回归分析以临床评分作为连续预测变量。所有模型均纳入年龄、性别、平均头动和cerebellar灰质体积作为干扰协变量。统计图首先采用体素级簇形成阈值p<0.001（未校正），随后通过基于随机场理论的簇级族错误率（FWE）校正进行显著性检验，显著性定义为pFWE<0.05。
三、研究结果
3.1 参与者特征
28例FA患者和28例年龄、性别匹配的健康对照参与研究。27例患者为FXN基因GAA1三核苷酸重复扩增纯合子，1例为复合杂合子（一个等位基因携带GAA1扩增，另一个等位基因携带致病性点突变）。根据CCAS-S分类，14例患者归入FA-Cog亚组，14例归入FA-NoCog亚组。结构体积分析显示，对照组与患者组之间颅内腔体积和幕上皮层灰质体积无显著差异，而患者组cerebellar灰质体积显著降低（1.02±0.20 vs. 1.14±0.09 ×10? mm3，p=0.008），因此cerebellar灰质体积作为第二层干扰协变量纳入所有体素级分析。平均框架位移在患者组显著高于对照组（0.173±0.137 mm vs. 0.066±0.047 mm，p=0.0003），为校正这一差异，所有体素级分析均将平均框架位移作为干扰协变量纳入。
3.2 全组差异（对照组>FA）
全脑fALFF分析发现三个通过簇级FWE校正的簇，均反映FA患者较健康对照fALFF显著降低。最大簇位于左侧额极，延伸至胼胝体旁回和前扣带皮层（峰值MNI：?8, +46, +20；簇大小=301体素；簇级pFWE<0.001）。第二个显著簇位于左侧额极（峰值MNI：?30, +54, ?4；簇大小=179体素；簇级pFWE=0.012）。第三个簇涉及内侧额上回和胼胝体旁回（峰值MNI：0, +16, +42；簇大小=137体素；簇级pFWE=0.04）。相反方向对比（FA>对照组）未观察到显著簇。
3.3 FA-Cog与FA-NoCog对比
FA-Cog与FA-NoCog患者的直接全脑比较发现两个通过簇级FWE校正的显著簇。与FA-Cog患者相比，FA-NoCog患者在左侧额盖部大簇内表现出更高的fALFF值（峰值MNI：?62, +10, +10；簇大小=757体素；簇级pFWE<0.001），涵盖额中回、额下回和中央前回。第二个显著簇位于右侧额-岛叶区域（峰值MNI：+30, +4, +4；簇大小=739体素；簇级pFWE<0.001），延伸至岛叶皮层、额下回、额盖和壳核。相反方向对比（FA-Cog>FA-NoCog）未观察到显著簇。
3.4 临床相关性：SARA和CCAS-S（FA组内）
在FA组内，较高的SARA评分与四个通过簇级FWE校正的簇中fALFF显著降低相关。最大簇位于右侧枕极（峰值MNI：+26, ?94, +22；簇大小=1673体素；簇级pFWE<0.001），延伸至双侧枕极、外侧枕叶皮层、距状内皮层和楔叶。其他显著簇包括右侧感觉运动皮层（峰值MNI：+32, ?46, +68；簇大小=271体素；簇级pFWE=0.001）、右侧小脑Crus II（峰值MNI：+26, ?76, ?42；簇大小=188体素；簇级pFWE=0.009）和后扣带皮层（峰值MNI：?4, ?26, +28；簇大小=130体素；簇级pFWE=0.048）。
较高的CCAS-S原始分数与五个通过簇级FWE校正的簇中fALFF显著升高相关。最大簇位于额上回/内侧前额叶皮层（峰值MNI：+4, +32, +58；簇大小=447体素；簇级pFWE<0.001）。其他显著簇包括右侧小脑半球小叶VI及颞枕梭状皮层（峰值MNI：+32, ?56, ?22；簇大小=439体素；簇级pFWE<0.001）、左侧额极（峰值MNI：?26, +44, +20；簇大小=371体素；簇级pFWE<0.001）、左侧小脑半球小叶VIII及Crus II（峰值MNI：?14, ?66, ?48；簇大小=344体素；簇级pFWE<0.001）和左侧颞下回/颞枕梭状皮层（峰值MNI：?44, ?40, ?14；簇大小=162体素；簇级pFWE=0.017）。
四、讨论与结论
本研究的主要发现可归纳为三点。第一，在控制年龄、性别、头动和cerebellar灰质体积后，FA患者主要在内侧和外侧前额叶区域表现出静息态fALFF降低，提示功能改变超越了结构性cerebellar变性的范围。第二，fALFF与临床严重程度显著相关，较高的SARA评分与枕叶、感觉运动皮层和cerebellar区域内在活动降低相关，而较高的CCAS-S评分与双侧前额叶和cerebellar认知网络fALFF升高相关。第三，临床表现为明确CCAS的患者与认知保留患者相比，在额盖和岛叶区域表现出额外的fALFF降低。这些发现共同支持cerebellar变性在FA中产生结构相连大脑网络的进行性功能障碍这一概念。在此框架下，静息态fALFF可能代表小脑-皮层下游功能障碍的功能性标志物，符合小脑-皮层远隔功能障碍机制，将cerebellar病理与分布性运动和认知网络的下游改变联系起来。
研究人员指出，尽管由于FA的罕见性队列规模必然有限，但参与者的人口学和临床特征，包括年龄分布、遗传谱、症状 onset 年龄、病程和运动严重程度范围，与大型多中心自然史研究密切吻合。认知表现也在既往独立FA人群描述的范围内，表明对非运动受累具有可比代表性。研究结果扩展了既往FA静息态连接研究，证明小脑-皮层功能障碍不仅限于区域间时间同步性的改变，还以基线内在神经活动降低为特征。fALFF降低与共济失调运动严重程度的关联进一步支持fALFF作为小脑传出衰竭下游生理性抑制标志物的解释，这一模式与FA中FDG-PET研究显示更严重患者皮层区域脑葡萄糖代谢更低的结果密切平行。枕叶fALFF与运动严重程度的负相关被谨慎解释，可能反映视觉通路受累的下游功能后果，因为FA中视网膜神经纤维层变薄已被OCT研究一致证实且与神经学严重程度相关，但研究人员强调由于本研究未获取视觉 acuity、OCT、PERG/PVEP、视神经影像和视网膜测量，这一解释仍属推测性和假设生成性质。
研究还支持FA认知受累的进行性模型，即cerebellar变性和小脑-皮层通讯受损促成下游皮层功能障碍。CCAS-S原始分数与fALFF的显著关联表明认知损害随前额叶和cerebellar区域内在活动连续变化，而FA-Cog与FA-NoCog的直接对比显示临床表现为明确CCAS的患者在额盖、岛叶和纹状体网络内表现出额外降低。这与既往证据一致，即FA中小脑-大脑功能连接降低与疾病严重程度和cerebellar传出通路白质损伤相关，提示FA中认知衰退并非孤立的认知合并症，而是进行性小脑-皮层失连接过程的一部分。
研究局限性包括：横断面设计无法直接推断时间进程或因果关系；未在同一批个体中获取直接结构或代谢测量如齿状核体积测量、DTC束微结构、FDG-PET或视网膜OCT；CCAS-S作为筛查工具可能对分级认知变化敏感性有限；教育年限未系统收集，可能影响CCAS-S表现；fALFF源自BOLD信号，受神经元活动以及神经血管耦合的血管和代谢成分影响。
研究结论：本研究证明FA与小脑-皮层系统内广泛的内在低频BOLD活动降低相关，超越功能连接破坏，涵盖与远隔功能障碍样机制一致的基线神经活动抑制。通过将fALFF改变与运动严重程度、认知表型以及感觉运动、前额叶和视觉皮层受累联系起来，研究结果为cerebellar传出变性如何转化为分布性皮层功能障碍提供了统一的生理学框架。这些结果将fALFF定位为连接FA中结构变性、网络失连接和临床表现的补充性且机制信息丰富的标志物。未来纵向和多模态研究，特别是在大型协作框架内，将对确立这些改变的时间动态及评估fALFF作为疾病监测和治疗干预结局指标的潜力至关重要。
