《Brain and Behavior》：The Impact of Cladribine Tablets on Cognition Over One Year in Patients With Multiple Sclerosis: A Preliminary Study
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**摘要** **引言**：认知功能障碍（cognitive impairment）在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中较为常见，影响超过40%的患者。克拉屈滨片（cladribine tablets）是一种高效疾病修正治疗（dise
**摘要** **引言**：认知功能障碍（cognitive impairment）在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中较为常见，影响超过40%的患者。克拉屈滨片（cladribine tablets）是一种高效疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT），用于预防复发并限制疾病进展。研究人员的既往研究显示，启动克拉屈滨治疗后一年内皮质灰质（gray matter, GM）病灶保持稳定，但其对认知功能的影响尚不明确。本研究旨在探讨克拉屈滨片对多发性硬化患者认知功能的一年期影响。**方法**：14例MS受试者［年龄（均值±标准差）50.2±10.8岁，男性7.14%，复发缓解型MS（relapsing–remitting MS, RRMS）57.1%（n=8），继发进展型（secondary progressive, SPMS）42.9%（n=6），扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分4.1±2.1］在启动克拉屈滨治疗后平均1.5个月接受简要重复神经心理测验成套测验（Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, BRB-N）及斯特鲁普色词测验（Stroop Color and Word Test, Stroop）评估。BRB-N测定信息处理速度（符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）、同步听觉系列加法测验（Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT））、言语记忆（选择性提醒测验（Selective Reminding Test, SRT））、视空间记忆（10/36空间回忆测验（10/36 Spatial Recall Test））及言语流畅性（词语列表生成（Word List Generation, WLG））。Stroop评估处理速度与执行功能。随访时在可获得的情况下使用各认知测验的替代版本以减少练习效应（practice effects）。采用配对t检验比较受试者自身基线与随访数据。**结果**：一年后，任何认知测验均未观察到恶化。此外，PASAT 3秒总正确数（PASAT 3-second total correct）与SRT总延迟回忆（SRT total delayed recall）在研究期间呈改善趋势，平均分别提高3.4分（p=0.07）与1.1分（p=0.05）。**结论**：在这项初步研究中，新启动克拉屈滨片治疗的患者一年内未检测到认知功能的明显下降。
**一、研究背景与问题提出**
认知功能障碍影响超过40%的多发性硬化（multiple sclerosis, MS）患者，且常随时间推移而加重，甚至在疾病早期阶段即已存在认知缺陷。MS中最常见的认知缺陷为信息处理速度下降，与患者就业状况、健康相关生活质量及社会参与度相关，因此减缓上述改变对维持患者自主性与生活质量至关重要。
认知功能障碍与多种反映组织破坏的MRI指标相关，包括全脑、皮质灰质（gray matter, GM）、海马及深部GM萎缩；活动性与慢性炎症指标同样与认知相关，如Paramagnetic rim lesion（顺磁性边缘病灶）数量在认知受损组显著更高，T1低信号与T2白质病灶及皮质病灶亦与认知障碍相关。这些指标为疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT）提供了潜在干预靶点，进而可能限制认知症状。然而，新型治疗如口服克拉屈滨对认知的影响尚不明确。
克拉屈滨片是经FDA批准的靶向淋巴细胞的DMT，可降低T细胞与B细胞活性。临床试验与真实世界研究表明其可限制临床复发、降低持续躯体残疾进展风险，并限制钆增强与T2病灶计数所评估的MRI活动；此外，克拉屈滨与限制MRI所定义的GM损害相关，包括皮质GM病灶、整体GM体积及深部GM体积。鉴于克拉屈滨片可影响与认知障碍相关的MRI表现（白质病灶与GM损害），该治疗可能对限制认知下降发挥作用。既往研究支持这一观点：Glasmacher等（2022）基于PASAT评估接受不同DMT的MS患者12个月内的"隐藏"残疾（抑郁、疼痛、焦虑、疲劳、睡眠困难及认知下降），发现接受克拉屈滨或芬戈莫德治疗者在包括认知指标在内的多项指标上显示改善；Conway等（2025）发现克拉屈滨治疗患者以6个月为间隔、历时两年的处理速度保持稳定。
本研究目的是在治疗启动早期检验新启动克拉屈滨对多个认知域为期一年的影响，以进一步理解并验证其在MS治疗中的作用。
**二、研究设计与关键技术方法**
研究人员开展了一项单中心、单臂、真实世界初步研究，共纳入14例近期开始或计划开始首剂克拉屈滨片的MS患者（8例RRMS、6例SPMS），受试者均为既往接受过其他DMT后转换治疗者。纳入标准为：年龄18～65岁；无重大内科合并症；入组前一个月内无临床复发或使用糖皮质激素。受试者均在认知测试前完成流行病学研究中心抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale, CES-D）。主要关键技术方法包括：（1）简要重复神经心理测验成套测验（Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, BRB-N）及斯特鲁普色词测验（Stroop Color and Word Test, Stroop），于基线与约一年后施测，各测验在可获得时使用替代版本以减少练习效应；（2）扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）由MS神经科医师于认知测试当日评定；（3）采用配对t检验比较基线与随访的认知及EDSS数据，并以Wilcoxon符号秩检验进一步比较EDSS，p<0.05为差异有统计学意义。本研究经Mass General Brigham人类研究委员会批准，所有参与者签署书面知情同意；招募自2020年10月22日开始，至2023年7月17日完成。受试者首次克拉屈滨给药距基线认知测试平均1.5±3.6个月，距随访测试平均14.0±4.0个月；两次访视间隔1.0±0.1年。
**三、研究结果**
**3.1 神经心理测验结果** 一年后平均而言任何测验均无恶化。PASAT 3秒总正确数（基线34.9 vs 随访38.3，p=0.07）与SRT总延迟回忆（基线7.1 vs 随访8.2，p=0.05）呈研究期间改善趋势；其余指标如SRT长期储存、SRT连续长期提取、10/36总正确数及延迟总正确数、SDMT总正确数、PASAT 2秒、WLG总正确数、Stroop词语、颜色及色词总分均无显著变化。由此得出，新启动克拉屈滨治疗一年内认知表现未见明确下降，部分记忆与处理速度指标呈改善趋势。
**3.2 神经残疾与复发** 一年后EDSS评分无显著差异，研究期间无患者出现临床复发。表明短期内躯体残疾保持稳定且疾病活动受控。
**3.3 抑郁评分** CES-D评分一年后无显著差异（基线16.1±13.0 vs 随访13.1±11.1，p=0.12）。28.6%（n=4）的患者至少在某一时间点评分大于16；其中3例在基线与随访时均大于16，1例基线大于16而随访低于16，1例基线低于16而随访大于16。提示抑郁症状总体稳定。
**四、讨论与结论**
研究人员认为本研究提示新启动克拉屈滨片的MS患者一年内认知功能得以保持。基线时该队列疾病相对进展，涵盖复发型与进展型MS，躯体残疾程度中等且平均病程较长。观察期内所有认知指标均无恶化，PASAT 3秒与SRT延迟回忆呈升高趋势，这与Conway等（2025）发现克拉屈滨治疗患者处理速度z分数在两年内每6个月检测均保持稳定的结果一致。这种稳定性可能与克拉屈滨保护整体脑GM体积（包括深部GM体积）并限制新发白质与皮质病灶有关，而上述指标均与认知表现相关并被认为受克拉屈滨影响；皮质GM萎缩、海马与深部GM核团萎缩与认知障碍相关，其中丘脑萎缩与处理速度、工作记忆及视空间记忆关系最为密切，因此克拉屈滨对体积丢失与炎症的治疗效应可能有助于认知保持，并解释本短期研究中的稳定性。
研究指出，迄今关于克拉屈滨片对认知影响的研究观察期均短于2.5年；本研究为1年短期观察，因此需质疑该时间段内MS患者是否通常出现认知下降。Podda等（2024）识别出不同认知表型，发现各表型认知表现一年内下降幅度不大，但该研究未考虑DMT使用情况；Amato等（2001）对接受或未接受治疗的混合MS队列进行10年认知评估，发现认知受损患者比例由基线26%增至4年后49%、10年后56%。认知障碍通常随时间进展，但一年内的潜在下降尚不明确；虽然该观察期可能足以评估MRI效应，但充分理解其对认知的影响（如限制下降速率或促进改善）可能需要更长期研究。此外，保持GM体积或可预防未来认知障碍，但未必能独立恢复已丧失的认知功能，这可解释本队列一年内认知评分稳定而无明显改善；将认知康复等恢复性治疗与克拉屈滨联合应用可能是未来研究的关注方向。
在与其他研究比较方面，Landmeyer等（2020）的meta分析纳入纵向研究，比较低效与高效治疗（未包括克拉屈滨、奥瑞珠单抗等新药）对RRMS认知表现的影响，主要评估信息处理速度，结果显示两组从基线到随访认知表现均有改善且组间无差异。Glasmacher等（2022）在早期MS患者中评估DMT对"隐藏"残疾负担的影响，将参与者分为低、中、高三个隐藏残疾类别，多数参与者（70.2%）隐藏残疾负担水平不变，约四分之一（26.1%）改善；按推测疗效的三分类DMT系统，克拉屈滨片或芬戈莫德（中等疗效，第2类）治疗与隐藏残疾类别水平改善相关，该结果可能间接支持本研究发现，但鉴于两项研究的方法学差异，尚不能得出确定性结论。
研究局限性包括：单中心、单臂、真实世界研究且样本量小；无对照组（如其他MS DMT组或健康个体）以进行直接比较；练习效应使结果解释困难，尤其PASAT（已知第二次施测PASAT可提高表现），但研究人员通过间隔一年施测并在可获得时使用不同版本测验以减轻练习效应；此外，具有统计学意义的变化不一定转化为临床有意义的改善，对SDMT而言早期研究提示4分变化，而较新文献建议采用考虑个体差异的更高阈值；由于研究的真实世界实施流程，1例患者认知测试基线可能在克拉屈滨启动后较长时间进行而具潜在混杂；最后，参与者在启动克拉屈滨前有复杂的治疗史（如奥瑞珠单抗、那他珠单抗、阿仑单抗），因此转换治疗前既往免疫治疗可能对认知存在遗留效应。综上，上述局限提示结果可能不完全代表标准的克拉屈滨起始治疗情形，应视为探索性与初步性；未来需研究认知测验表现变化与生活质量、就业状况等真实世界结局的关联程度，并需更大队列的纵向研究以充分阐明克拉屈滨片对认知表现的影响。
**结论**：在这一小型探索性队列中，新启动克拉屈滨片治疗的患者一年内未检测到认知功能的明显下降。
