睡眠结构、夜间氧合与呼吸紊乱对PSG复合节律事件指数的序贯关联研究

《Brain and Behavior》：Sequential Associations of Sleep Architecture, Nocturnal Oxygenation, and Respiratory Disturbance With a Composite PSG-Derived Rhythm-Event Index

　　

背景：睡眠呼吸障碍（SDB），尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），已被证实与包括心律失常在内的心血管并发症相关。然而，呼吸、氧合及睡眠结构各项指标对基于多导睡眠图（PSG）导出的复合节律事件指数的相对贡献仍不完全清楚。目的：探讨在接受PSG检查的患者中，睡眠结构、夜间氧合及呼吸紊乱指标与基于PSG导出的复合节律事件指数之间的序贯关联。方法：从PSG记录中提取人口学、呼吸、氧合及睡眠结构变量。主要结局为基于PSG导出的复合节律事件计数，根据PSG导出的心律失常指数按round（心律失常指数×总睡眠时间[总睡眠时间，h]）估算，该心律失常指数仅在总睡眠时间（TST）内计算。采用以log（TST_hours）为偏移量的负二项回归。由于结局呈现过度离散，采用以log（TST_hours）为偏移量的负二项回归。由于原始的14个预测变量模型对于样本量而言参数过多，事后选择一个六预测变量模型（年龄、性别、体质指数[BMI]、呼吸暂停低通气指数[AHI]、T90及睡眠效率）。该简化模型并非在原始分析前预先设定。保留睡眠效率是因为其在探索性14预测变量模型中显示出强信号。因此，所得p值应被解释为乐观且探索性的。采用序贯建模方法（模型1：年龄、性别、BMI、AHI；模型2：加T90；模型3：加睡眠效率）以记录各领域的增量贡献。完全校正的14预测变量模型仅作为补充分析拟合。报告Wald 95%置信区间（CI）及自举百分位95%CI（2000次重抽样）。结果：共纳入41名参与者（平均年龄47.8±13.5岁；BMI中位数29.4 kg/m²）。重度OSA（AHI≥30次/小时）占56.1%。心律失常指数中位数为3.2次/小时，呈明显过度离散。在六预测变量模型中，仅较高的睡眠效率与较低的心律失常发生率相关（每增加1个百分点，发生率比[IRR]=0.946，95%CI 0.921–0.972，p<0.001；自举95%CI 0.888–0.984）。T90在Wald推断中相关（IRR=1.034，95%CI 1.006–1.063，p=0.016），但该关联在自举重抽样下不稳健（95%CI 0.979–1.067）。AHI与心律失常发生率无关（IRR=1.000，95%CI 0.987–1.014，p=0.954）。年龄、性别及BMI亦无统计学意义。14预测变量探索性模型的赤池信息准则（AIC）略低（411.4），但贝叶斯信息准则（BIC）明显更高（438.8），符合过拟合。结论：在这一探索性、经选择的睡眠中心队列中，AHI及其他呼吸事件指标与基于PSG导出的复合节律事件指数无独立关联。仅较高的睡眠效率显示出与较低心律失常发生率的稳健关联，但该发现属假设生成性质，可能反映未测量的混杂。这些结果需在更大规模的前瞻性研究中证实，且不应指导临床风险分层。

研究背景方面，睡眠呼吸障碍（SDB），特别是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），是最常见的睡眠相关疾病之一，以睡眠中反复发生上气道阻塞并伴间歇性低氧血症与睡眠碎片化为特征。OSA因患病率高（9%～38%）且与心血管疾病发病率和死亡率密切相关，已成为重要公共卫生问题。OSA中的夜间低氧血症与反复觉醒可导致交感神经系统激活、内皮功能障碍、氧化应激、血流动力学不稳定及系统性炎症，这些病理生理改变可促成心肌结构重塑并增加包括心律失常在内的心血管并发症的易感性。多导睡眠图（PSG）与氧合指标如呼吸暂停低通气指数（AHI）、氧减饱和度指数（ODI）及血氧饱和度低于90%的时间比例等常用于评估病情。心律失常日益被认为是OSA相关的重要心血管并发症，临床与流行病学研究一致显示OSA患者心房颤动及其他节律紊乱患病率高于无睡眠呼吸障碍者，且严重程度与心律失常负荷相关。但既往研究多集中于心房颤动而非总体心律失常负荷，且通常依赖AHI等单一睡眠指标；多种睡眠与氧合指标对心律失常数量的联合及独立效应尚未明确；采用能兼顾睡眠数据相互关联性与个体差异的统计方法者亦少。为此，研究人员开展本研究，旨在探讨睡眠结构参数、氧合指标与呼吸紊乱指标与心律失常数量的序贯及增量关联，并非构建确定性预测模型，而是采用简单的分层建模框架识别哪些睡眠与氧合变量在人口学特征和AHI等标准指标之外提供独立解释价值；因候选PSG预测变量数量超出单中心队列可可靠支持的范围，本研究明确为探索性，事后选择六预测变量主要模型，并将完全校正模型仅作为补充分析以展示过度参数化带来的不稳定性。

在技术方法上，本研究为在伊朗医科大学Rasoul Akram医院睡眠中心开展的回顾性、横断面、描述分析性研究，回顾性审查2021至2025年间接受整夜诊断性PSG的成年患者便利样本，最终分析样本41例；采用标准整夜值守PSG记录脑电、眼电、心电、气流、胸腹呼吸努力、脉搏血氧及体位信号，并据此导出睡眠结构（总睡眠时间、睡眠效率、各睡眠期百分比）、呼吸与氧合指标（AHI、ODI、T90）；心律经单导联心电图持续监测并由经验丰富的睡眠医师目视审阅，系统仅导出以总睡眠时间为分母的总体心律失常指数（次/小时）；主要结局为由该指数乘以总睡眠时间（h）并取整估算的复合节律事件计数，采用以log（TST_hours）为偏移量的负二项回归分析，并进行序贯模型构建、AIC与BIC比较、似然比检验、Wald 95%置信区间（CI）及2000次重抽样的自举百分位CI，另以Spearman秩相关与Mann–Whitney U检验进行双变量分析并采用Benjamini–Hochberg法控制错误发现率（FDR），分析使用R软件（4.4.2版）。

研究结果方面，3.1 参与者特征：共纳入41例，年龄中位数48.0岁（四分位距[IQR]15.0；均值47.8±13.5岁），BMI中位数29.4 kg/m²（IQR 5.6），提示多数超重或肥胖。3.2 睡眠呼吸障碍与夜间氧合：OSA严重度总体偏高，按AHI，正常或接近正常（AHI<5）2例（4.9%）、轻度9例（22.0%）、中度7例（17.1%）、重度（AHI≥30）23例（56.1%），AHI中位数36.0次/小时；夜间氧合指标呈右偏分布，T90中位数2.7%而均值12.8%，提示部分患者存在明显低氧血症，ODI中位数22.9次/小时。3.3 睡眠结构：总睡眠时间中位数328 min（约5.5 h，IQR 44.3 min），睡眠效率中位数88.6%、均值83.3%，N3慢波睡眠比例中位数22.2%，周期性肢体运动（PLM）指数中位数5.9次/小时。3.4 心律失常指数：心律失常指数分布高度偏态且过度离散，中位数3.2次/小时（IQR 10.5）、均值13.9次/小时，方差与均值比为53.7；19例（46.3%）每小时心律失常少于3次，少数患者指数显著升高。3.5 双变量关联：Spearman秩相关（n=41）显示仅总睡眠时间与心律失常指数呈显著负相关（ρ=?0.316，p=0.044），快速眼动（REM）睡眠呈负向趋势（ρ=?0.288，p=0.068），N1（ρ=0.265，p=0.094）与睡眠效率（ρ=?0.265，p=0.095）接近但未达统计学显著；经FDR校正后所有相关均不显著（校正p均>0.05）；心律失常指数按性别比较无差异（Mann–Whitney p=0.237）。3.6 多元负二项回归：模型1（年龄、性别、BMI、AHI）AIC=417.4、BIC=427.7；加入T90（模型2）未改善拟合（AIC=419.2；BIC=431.2；似然比检验p=0.72）；加入睡眠效率（模型3）得到最佳简约模型（AIC=412.1；BIC=425.8；与模型2比较似然比检验p=0.002）。14预测变量探索性模型AIC略低（411.4）但BIC明显更高（438.8），提示过拟合，仅作补充分析。模型3中，睡眠效率每升高1个百分点与较低心律失常发生率相关（IRR=0.946，95%CI 0.921–0.972，p<0.001），且对自举重抽样稳健（自举95%CI 0.888–0.984）；T90在Wald推断中与较高心律失常发生率相关（IRR=1.034，95%CI 1.006–1.063，p=0.016）但自举95%CI包含1（0.979–1.067），不稳健；AHI与心律失常发生率无关（IRR=1.000，95%CI 0.987–1.014，p=0.954）；年龄、性别与BMI亦不显著（p均>0.05）；模型3中各方差膨胀因子（VIF）均小于2，无明显共线性；Cook距离识别出2个潜在强影响观测（D>0.5），剔除后睡眠效率关联仍显著（IRR 0.961，p=0.001），T90关联减弱（IRR 1.011，p=0.405），BMI关联变为统计学显著（IRR 0.854，95%CI 0.781–0.932，p<0.001）。按临床有意义增量表达时，睡眠效率升高10个百分点与较低心律失常发生率相关（IRR=0.57，95%CI 0.44–0.75；自举95%CI 0.31–0.85）；T90升高10个百分点在Wald推断下与较高心律失常发生率相关（IRR=1.40，95%CI 1.06–1.84）但自举不稳健（95%CI 0.81–1.91）；AHI每10次/小时IRR=1.00（95%CI 0.88–1.15）。因此氧合模块未显示超出人口学与AHI变量的增量价值，而加入睡眠效率改善模型拟合，但仅睡眠效率在自举重抽样下保持稳健。

讨论部分总结如下：在该探索性队列中，AHI在任何简约模型设定下均与复合节律事件指数无独立关联；所考察的PSG变量中仅较高睡眠效率与较低心律失常发生率稳健相关，同时通过Wald与自举推断；T90仅在Wald模型中相关而自举下不成立，完全校正探索性模型中观察到的N3及其他睡眠结构变量的关联在模型简化后不再成立，提示在此类小型单中心队列中，多数表观关联在统计学上并不稳定。大型队列已显示较高AHI与心房颤动及夜间心律失常相关，为解读本研究提供背景，但本研究数据并不直接支持AHI单独不足以衡量临床相关OSA严重度的论点，研究人员的零结果与不稳定结果更可能归因于统计效能有限，但在本数据集中无法区分二者。尽管T90在Wald推断下相关，氧合模块未改善模型拟合且该关联在自举下不稳健，故不将T90解释为具有增量解释价值。N3比例仅在过度参数化的14预测变量探索性模型中相关，简约建模后不持续，故不视为实质性发现，更可能由过拟合或残余混杂解释。较高睡眠效率与较低节律事件率相关，是唯一在自举重抽样及剔除强影响观测后仍稳健的关联，与既往关于睡眠效率差与心房颤动及心律失常相关的研究大体一致，提示睡眠连续性指标可能携带与心律失常负荷相关的信息；由于心律失常指数仅在总睡眠时间内并以总睡眠时间为分母计算，该关联并非清醒期事件除以睡眠时间的算术结果。研究局限包括横断面单中心小样本设计无法推断因果且外推性有限、样本量限制统计效能并增加模型不稳定与过拟合风险、心律失常结局由软件导出指数转换而来无法逐一枚举事件且单导联心电无法可靠分型、数据库缺乏既往心脏病史与用药等强潜在混杂信息、便利抽样且无完整筛选记录、即使六预测变量模型亦仅约每预测变量7例、两个强影响观测使除睡眠效率外的估计敏感、六预测变量模型为事后简化故其估计与p值可能偏乐观、T90与BMI、性别、年龄的自举区间较宽提示估计不可靠、ODI与T90因共线不能同时纳入且ODI与AHI高度相关限制了对低氧频率与负荷的区分。研究结论翻译如下：在这一探索性、经选择的睡眠中心队列（n=41）中，AHI及其他呼吸事件指标在简化简约模型中与基于PSG导出的复合节律事件指数无独立关联。仅较高的睡眠效率与较低心律失常发生率稳健相关，但该发现属探索性，可能受既往心血管疾病、心律失常及用药等未测量混杂因素影响。这些结果不应指导临床风险分层，需在具有完整混杂因素数据的更大规模前瞻性研究中验证。