《The Journal of nutrition, health and aging》：Sex-specific associations between Mediterranean Diet Score and long-term risk of mortality, dementia and other chronic diseases. 20-year evidence from a Swedish population study of 70-year old individuals
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目的：在一项基于社区的老龄人群队列中，探究地中海饮食评分（Mediterranean Diet Score, MDS）的依从性与全因死亡率、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、癌症及痴呆发病风险在10年及20年随
摘要专业翻译
目的：在一项基于社区的老龄人群队列中，探究地中海饮食评分（Mediterranean Diet Score, MDS）的依从性与全因死亡率、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、癌症及痴呆发病风险在10年及20年随访期内的关联。
设计：前瞻性人群队列研究。
场景：瑞典哥德堡（Gothenburg）。
参与者：共计1298名基线年龄为70岁的普通人群参与者（女性占56.2%），招募自哥德堡H70研究与哥德堡女性人群研究（Population Study of Women in Gothenburg, PSWG）出生队列。
测量：通过面对面、半结构化膳食史访谈评估膳食摄入。MDS基于八个食物组（不含酒精）计算。结局通过国家健康与死亡登记系统关联确定。采用Cox比例风险模型，调整体重指数（BMI）、吸烟、婚姻状况、体力活动及教育水平。
结果：较高的MDS与男性20年痴呆发病风险降低相关（多变量校正HR = 0.83；95% CI：0.71–0.96），但在女性中未见此关联。该关联在多重检验校正后不再具有统计学显著性，且性别与MDS的交互作用（p = 0.048）仅具名义显著性，对多重检验不稳健。在可用的随访期内（即10年和20年，癌症最长随访18年），两性中均未发现MDS与CVD或癌症发病风险存在统计学显著关联（男性20年CVD随访：HR = 0.98；95% CI：0.88–1.08）。就全因死亡率而言，男性10年时的初始关联（HR = 0.90；95% CI：0.82–0.99）在全面调整后不再显著（HR = 0.92；95% CI：0.84–1.01）。
结论：较高的MDS水平与男性较低的痴呆风险相关，但该发现在多重检验校正后不稳健，需在更大规模研究中加以证实。未发现MDS与全因死亡率、CVD及癌症发病风险的关联。本研究的局限性在于膳食评估仅在单一时间点（70岁）进行，且痴呆的确定依赖登记系统，而该系统估计会遗漏超过50%的病例，尤其是在居家老年人中。
论文解读
一、研究背景与目的
随着全球人口老龄化进程加速，心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、各类癌症及痴呆等年龄相关慢性非传染性疾病的疾病负担日益沉重，其发病率预计将随人口老龄化而显著攀升。在缺乏根治性药物治疗手段的背景下，聚焦于可调控的危险因素具有重要的公共卫生学意义，而膳食在影响血压、血脂谱、肥胖、炎症及内皮功能等关键健康指标方面发挥着核心作用。不健康的膳食模式已被明确证实与上述疾病的发生和发展密切相关。
地中海饮食（Mediterranean Diet, MD）作为一种被广泛认可的健康饮食模式，以植物性食物为主，富含蔬菜、水果、豆类、种子和坚果，适量摄入鱼类、禽肉及佐餐葡萄酒，并限制红肉与加工肉类、乳制品及甜食的摄入。该饮食模式因其富含膳食纤维、植物化学物、多酚及健康脂肪而具有抗炎和抗氧化特性。既往累积证据持续表明，MD对多种慢性疾病具有保护作用，可降低总体死亡率并延长生存期。具体而言，高度依从MD与全因死亡率降低、CVD发病及死亡风险下降（包括卒中和心力衰竭）、总体癌症及特定类型癌症（如乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肺癌）风险降低，以及痴呆、轻度认知障碍和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病率降低和认知衰退速度减缓相关。
尽管MD依从性与死亡率、CVD、癌症及痴呆风险降低之间的关联已有报道，但关于其在高龄老年人中的相关性仍存在重要不确定性。近期针对60岁及以上成人的荟萃分析证实了较低的全因及心血管死亡率，但强调了研究人群、膳食评估方法和随访时长方面的显著异质性。现有证据仍以招募较年轻老年人的队列为主，纳入大量80岁及以上参与者或随访期超过10年的研究相对较少。因此，当竞争性共病、衰弱及年龄相关的生理变化可能改变膳食-疾病关联时，MD依从性在极晚年是否仍能提供保护尚不明确。此外，多数既往研究聚焦于单一终点，限制了对死亡率、痴呆及慢性病关联在同一人群和方法学框架内一致性的评估。痴呆方面的证据尤为不一致，队列研究和荟萃分析中既有反向关联也有无效关联的报告。既往研究的一个重要局限是相对较短的随访期可能增加反向因果的易感性，因为膳食习惯在认知衰退的前驱期可能发生改变。
膳食模式与年龄相关健康结局关联中潜在的性别差异仍未得到充分理解。代谢、激素调节、血管风险和免疫功能方面的生物学差异可能影响男性和女性对膳食暴露的应答。部分研究报告了MD依从性与CVD或死亡率之间在女性中存在更强的保护性关联，而痴呆和认知结局方面的发现仍不一致。然而，在极老年人中的证据稀缺。本研究利用多个H70出生队列长达20年的随访数据，旨在检验MDS与70岁及以上成人死亡率、痴呆及慢性病风险的长期关联。研究预先设定的主要目标是检验MDS与全因死亡率及心血管、癌症和痴呆发病风险长期关联的性别特异性，比较男性和女性。
二、研究设计与主要方法
本研究基于瑞典哥德堡的H70前瞻性出生队列研究和哥德堡女性人群研究（PSWG）。研究对象为1971年、1981年、1992年或2000年年满70岁的参与者，届时他们完成了问卷、体格检查和膳食访谈。膳食史评估通过由训练有素的营养师进行的面对面半结构化访谈完成，访谈时长约60–90分钟，借助视觉份量模型获取既往三个月的习惯性膳食摄入信息。基线样本包括1381名在70岁时接受膳食访谈的人员，排除能量摄入极端值（能量摄入/基础代谢率比值<0.891或>2.223）或BMI缺失者后，最终分析样本为1298人（女性730人，占56.2%）。全面调整模型进一步要求吸烟、教育、体力活动和婚姻状况信息完整，最终1229人纳入多变量分析。MDS基于八个食物组（不含酒精）计算，按性别特异性中位数评分，包括全谷物谷物、水果和鲜果汁，蔬菜和土豆，鱼和海鲜，豆类、坚果和种子，以及不饱和与饱和脂肪比值等正向计分项，以及乳制品和肉类、肉制品及蛋类等负向计分项。结局通过国家死亡登记、住院登记和癌症登记系统确定，CVD和痴呆随访20年，癌症随访18年。统计方法采用Cox比例风险模型，按性别分层分析，调整出生队列、BMI、吸烟、婚姻状况、体力活动和教育水平。采用Benjamini-Hochberg错误发现率进行多重检验校正。敏感性分析包括多重插补、时变系数模型、地标分析（排除前5年痴呆病例）、APOE基因型探索性分析以及保留能量报告异常者的分析。
三、研究结果
描述性分析：男性死亡率在各出生队列中均高于女性，20年随访时女性死亡率从17.4%升至63.4%，男性从37.3%升至82.2%。痴呆发病率呈现明显的出生队列效应，最晚出生的1930队列20年累积发病率显著低于早期队列。女性总体痴呆累积发病率高于男性（20年时17.3% vs 12.9%）。MDS依从性在男女间相似（中位数均为4），但在较晚检查的队列中有所增加。
全因死亡率：在女性中，MDS与10年或20年全因死亡率均无统计学显著关联。在男性中，仅出生队列调整模型显示10年随访时的显著关联（HR = 0.903，95% CI：0.825–0.988），但在多变量调整模型中不再显著（HR = 0.919，95% CI：0.836–1.009）。20年随访时无显著关联。所有死亡率分析在多重检验校正后均不显著。
慢性病发病率：MDS与CVD发病风险在所有分析中均无统计学显著关联（如女性20年：HR = 0.963，95% CI：0.891–1.041；男性：HR = 0.975，95% CI：0.882–1.077）。所有癌症发病分析均不显著，HR等于或接近1，表明MDS与癌症结局完全无关联（如女性20年：HR = 0.988，95% CI：0.913–1.069；男性：HR = 0.983，95% CI：0.898–1.076）。在痴呆方面，女性在10年或20年随访时均未观察到关联（10年：HR = 1.042，95% CI：0.819–1.325；20年：HR = 1.016，95% CI：0.908–1.138）。然而在男性中，仅在20年随访时出现反向关联，且在调整所有混杂因素后依然稳健（HR = 0.825，95% CI：0.708–0.963）。性别与MDS的交互作用在20年痴呆结局上呈名义显著（p = 0.048），但对多重检验校正不稳健。男性20年痴呆累积发病率曲线显示，最高MDS三分位数组的发病率低于较低三分位数组，而女性的累积发病率曲线在各MDS组间基本重叠。
敏感性分析：男性中MDS与20年痴呆风险的反向关联在额外调整高血压和糖尿病相关协变量后基本不变（HR 0.839，95% CI：0.716–0.983）。采用含酒精的替代评分并排除最老出生队列后，关联依然存在（多变量调整HR = 0.838，95% CI：0.727–0.965）。允许MDS系数随时间变化未显示关联随时间改变（交互p = 0.93）。多重插补后男性估计值基本不变（合并HR 0.83，95% CI：0.71–0.97）。排除前5年痴呆病例后，男性关联持续存在（HR 0.82，95% CI：0.70–0.96）。保留能量报告异常者后，男性20年痴呆关联仍显著（HR 0.86，95% CI：0.74–0.998）。APOE探索性分析显示，在男性中APOE-ε4携带与痴呆风险显著相关（OR 3.576；95% CI：1.544–8.280），且该关联在低至中等MDS组中更强（OR 5.26；95% CI：1.80–15.41），在高MDS组中减弱且不显著（OR 2.00；95% CI：0.49–8.09），但交互作用不显著（p = 0.28）。
四、讨论与结论
本研究发现较高的MDS依从性与男性20年痴呆风险降低相关，该关联在多变量调整及多项敏感性分析后依然稳健，但在多重比较校正后不再具有统计学显著性。男性10年随访时的全因死亡率初始关联在全面调整后消失。未发现MDS与CVD、癌症发病风险的关联。研究人员指出，男性中观察到的痴呆保护关联与EPIC-Spain痴呆队列中女性特异性关联形成对比，方法学差异（如参与者年龄、痴呆确定方式、膳食评估方法）可能解释这一分歧。女性中未观察到关联的可能解释包括：女性基线风险状况更有利、健康幸存者选择效应更强、以及70岁时测量的膳食对数十年后发生的痴呆辨别力较弱，但这些仅为假设。研究局限性包括：膳食评估仅在单一时间点进行、痴呆登记漏报超过50%病例、1922队列教育数据缺失率较高、APOE分析样本量有限，以及无法排除残余混杂和选择偏倚。结论认为，男性中较高的MDS与20年随访时较低的痴呆风险相关，但该发现在多重比较校正后不稳健，需在更大样本中加以确认；未发现MDS与全因死亡率、CVD和癌症发病风险的关联。
