血浆二十二碳六烯酸水平与衰弱发生率的前瞻性关联：基于UK Biobank的分析

《The Journal of nutrition, health and aging》：Association between plasma docosahexaenoic acid levels and the incidence of frailty: A prospective analysis of the UK Biobank

　　

**摘要**

**目的**：血液中n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）水平与衰弱存在横断面关联，但其与衰弱发生风险的关系尚不清楚。本研究检验如下假设：血浆n-3 PUFAs水平，尤其是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA），与衰弱及各项衰弱标准的发生率呈负相关。

**设计**：前瞻性队列研究。

**地点**：UK Biobank队列。

**参与者**：共纳入38,577名年龄40–69岁、基线无衰弱的成年人，招募时间为2006年至2010年，随访最长13年。

**测量**：衰弱定义为满足5项标准（低体力活动、疲惫、步速缓慢、体重减轻、握力低下）中至少3项；采用核磁共振（nuclear magnetic resonance）技术测定血浆总n-3 PUFAs、DHA及非DHA n-3 PUFAs水平。在调整人口学特征、病史及其他潜在混杂因素后，使用Cox比例风险模型预测衰弱的发生。

**结果**：中位随访9.37年后，1,024人发生衰弱。调整混杂因素后，衰弱发生率与血浆DHA水平呈负相关（每四分位间距范围的风险比[hazard ratio, HR]：0.82，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.69–0.97；p = 0.019）。血浆DHA水平与两项衰弱标准——低体力活动和疲惫的发生率呈负相关。另一方面，调整混杂因素后，非DHA n-3 PUFAs（HR 0.98，95% CI 0.83–1.16）及总n-3 PUFAs（HR 0.91，95% CI 0.77–1.07）的血浆水平与衰弱发生率均无显著关联。

**结论**：衰弱发生率与血浆DHA水平呈负相关，但与其他n-3 PUFAs无关，提示低血浆DHA水平可能有助于识别衰弱高危个体，从而及早启动预防措施。

**血浆二十二碳六烯酸水平与衰弱发生风险的关联——基于UK Biobank的前瞻性队列研究解读**

**一、研究背景与目的**

衰弱（frailty）是一种老年综合征，以低体力活动、疲惫、步速缓慢、非自主性体重减轻和握力低下为主要表现，并与死亡、跌倒、骨折、失能和住院风险增加密切相关。随着全球人口老龄化加剧，衰弱患病率持续上升，给公共卫生系统带来沉重负担。衰弱的危险因素尚未完全阐明，但慢性炎症被认为是重要的风险因素之一。n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs），包括二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和α-亚麻酸（α-linolenic acid, ALA），具有抗炎作用。既往横断面研究提示，血脂DHA水平与衰弱患病率呈负相关，但关于DHA水平与衰弱发生风险的前瞻性证据有限，且不同人群研究结果不一致。因此，本研究利用UK Biobank大型前瞻性队列，探讨血浆DHA、非DHA n-3 PUFAs及总n-3 PUFAs水平与衰弱及其各组分发生风险之间的关联。

**二、研究设计与方法**

研究人员从UK Biobank中纳入38,577名基线无衰弱的成年人（年龄40–69岁），招募时间为2006–2010年，随访最长13年。衰弱状态采用修订版心血管健康研究（Cardiovascular Health Study, CHS）衰弱表型定义，即满足5项标准（低体力活动、疲惫、步速缓慢、体重减轻、握力低下）中至少3项。血浆总n-3 PUFAs和DHA水平通过核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）技术测定，并以占总脂肪酸的百分比表示；非DHA n-3 PUFAs水平由总n-3 PUFAs减去DHA计算得出。研究采用多变量Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），并调整年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、体质指数（body mass index, BMI）、腰围、教育、收入、就业、家庭规模、社交频率和睡眠时长等混杂因素。同时，使用限制性立方样条函数检验非线性关联。

**三、主要结果**

1. **基线特征与衰弱发生情况**：在中位随访9.37年（共350,286.6人年）内，共记录1,024例新发衰弱病例。发生衰弱的参与者基线年龄更大、BMI和腰围更高，女性、吸烟者、共病患者、低收入及独居者比例更高，教育水平和饮酒量较低，就业比例及社交频率较低，睡眠时长多为<7小时或≥8小时。

2. **血浆DHA水平与衰弱发生率**：调整混杂因素后，血浆DHA水平每增加一个四分位间距范围（inter-quintile range, IQ5R，即第90百分位数与第10百分位数之差），衰弱发生风险降低18%（HR 0.82，95% CI 0.69–0.97，p = 0.019）。非线性检验显示存在显著非线性关联（p = 0.022），DHA第二至第五分位数组的衰弱风险均低于最低分位数组，提示可能存在阈值效应。

3. **非DHA n-3 PUFAs和总n-3 PUFAs水平与衰弱发生率**：调整混杂因素后，非DHA n-3 PUFAs（HR 0.98，95% CI 0.83–1.16）和总n-3 PUFAs（HR 0.91，95% CI 0.77–1.07）的血浆水平与衰弱发生率均无显著关联，且未发现非线性证据。

4. **血浆DHA水平与各衰弱标准发生率的关联**：在衰弱五项标准中，血浆DHA水平与低体力活动（HR 0.76，95% CI 0.66–0.87，p < 0.001）和疲惫（HR 0.85，95% CI 0.76–0.96，p = 0.006）的发生率呈显著负相关。DHA第五分位组相比第一分位组，低体力活动风险降低27%，疲惫风险降低22%。非DHA n-3 PUFAs和总n-3 PUFAs仅与低体力活动发生率显著负相关（HR分别为0.82和0.78），与疲惫无显著关联。三种n-3 PUFA指标与握力低下、步速缓慢和体重减轻的发生率均无显著统计学关联。

**四、讨论与结论**

本研究基于UK Biobank大型前瞻性队列，首次在英国中老年人群中证明血浆DHA水平与衰弱发生风险呈独立负相关，且该关联主要源于低体力活动和疲惫两个组分。这一发现与研究人员此前在韩国老年人队列中的结果一致，提示血浆DHA水平可作为衰弱风险的客观生物标志物。值得注意的是，非DHA n-3 PUFAs和总n-3 PUFAs未显示出显著保护作用，说明DHA可能具有特异性的生物学效应，如通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路促进肌肉蛋白合成、抑制炎症信号及泛素-蛋白酶体系统减少蛋白分解等。此外，DHA的阈值效应提示其抗炎作用可能存在饱和现象。研究局限性包括步速和体重减轻为自我报告、研究对象以中年人为主、可能存在残余混杂因素。研究人员得出结论：血浆DHA水平与衰弱发生率呈负相关，低血浆DHA水平有助于识别衰弱高危个体，未来需通过临床试验验证DHA补充剂降低衰弱风险的有效性和适宜剂量。