放射性滑膜切除术治疗血友病患者疼痛相关与临床结局的前瞻性对照队列研究

《Haemophilia》：Radiosynoviorthesis in People With Haemophilia—Pain-Related and Clinical Outcomes: A Prospective Controlled Cohort Study

　　

**目的**：评价放射性滑膜切除术（radiosynoviorthesis，RSO）对血友病（haemophilia）患者疼痛、关节健康、肿胀及治疗满意度为期十二个月的影响。**方法**：对具有RSO指征的患者（n = 30）与无指征的患者（n = 33）在基线及RSO后3、6、12个月评估主观关节相关疼痛（numerical rating scale，NRS）、压力痛阈（pressure pain thresholds，PPT）、血友病关节健康评分（Haemophilia Joint Health Score，HJHS）及关节肿胀。将接受RSO治疗的关节（J-RSO，n = 33）与对应的对侧关节（J-CL，n = 33）及未接受RSO的对照血友病患者的关节（J-Con，n = 33）进行比较。**结果**：RSO共应用于9个肘关节、6个膝关节和18个踝关节。在十二个月随访期内，J-RSO与J-Con（p = 0.092）或J-CL（p = 0.096）之间NRS均未观察到显著的时间×关节组交互作用。然而，从基线至三个月，J-RSO中NRS的降低较对照关节显著更为明显。PPT或HJHS的纵向变化未观察到显著差异。J-RSO在三个月和六个月时肿胀显著减轻（各p = 0.037），但与对照关节相比无显著差异。十二个月时，大多数接受RSO治疗的患者（78.8%）报告治疗满意。**结论**：RSO与主观关节相关疼痛早期更大幅度的降低相关。在十二个月随访期内该差异逐渐减小，导致总体疼痛轨迹无显著差异。肿胀仅在J-RSO中减轻并持续六个月，而PPT和HJHS在J-RSO中未见显著改善。

**研究背景与问题**：血友病患者（people with haemophilia，PwH）关节腔内反复出血可导致滑膜炎症与增生，进而引起软骨与骨进行性破坏；滑膜内血黄素沉积参与滑膜炎形成，是血友病人群疼痛的主要来源，并伴随肿胀、局部温度升高与局部痛觉过敏等症状。除凝血因子替代治疗外，慢性滑膜炎的治疗选择包括抗炎药物与物理治疗等保守治疗；当保守治疗无法缓解症状且难以阻止滑膜炎慢性化时，放射性滑膜切除术（RSO）成为关键考虑。RSO通过关节腔内注射放射性药物（如铼-186¹⁸⁶Re或钇-90⁹⁰Y），使滑膜纤维化并形成无血管滑膜，从而消除炎症、打断反复出血的恶性循环。已有研究显示RSO可减少关节疼痛与出血次数，但针对疼痛结局的纵向对照研究仍缺乏；且既往疼痛评估仅限于主观量表，而疼痛亦可通过压力痛阈（PPT）进行半客观测量，PPT与PwH滑膜异常存在显著关联。基于此，研究人员开展为期12个月的随访研究，提出两个研究问题：其一，与患者来源的对照组相比，RSO治疗是否在3、6、12个月改善关节相关主观疼痛、PPT、关节状况与肿胀；其二，与未治疗的对侧关节这一受试者内对照相比，RSO治疗是否引起上述结局随时间推移的显著变化。

**关键技术方法**：采用前瞻性对照队列设计，于2020年3月至2023年7月由德国六家血友病中心支持招募，纳入具有RSO临床指征的PwH-RSO与无指征的PwH-Con（均为中重型血友病A或B成人患者），在基线及3、6、12个月随访评估。主要评估工具包括标准化数字评定量表（NRS）评估近两周关节疼痛强度、手持式压力痛觉计测量PPT、经验证的血友病关节健康评分v2.1（HJHS）及其中固有的肿胀半客观分级（0～3分）。统计分析采用线性混合效应模型（以患者与关节为随机截距，限制性最大似然估计，Holm法校正）、广义线性混合模型（logit连接，拉普拉斯近似，肿胀评分二分化）以及倾向性评分匹配（按年龄、BMI、基线HJHS、血友病类型与严重程度匹配，按治疗关节分层）选取33个对照关节。研究已在欧盟临床试验数据库前瞻性注册（no: 2020-002379-36）。

**研究结果**：87例PwH入选，最终PwH-RSO 30例与PwH-Con 33例完成全部随访并纳入分析；RSO应用于9个肘、6个膝与18个踝关节；研究期间未观察到严重不良事件。

**疼痛测量（3.1 Pain Measurements）**：基线时J-RSO的NRS（3.8 ± 2.9）显著高于J-Con（0.8 ± 1.9，p < 0.001）及J-CL（1.2 ± 2.8，p < 0.001），而PPT在基线各组间无显著差异。线性混合效应模型显示，J-RSO与J-Con比较中"时间"（p = 0.011，η²_partial = 0.055）与"组别"（p < 0.001，η²_partial = 0.291）主效应显著，交互效应未达统计学意义（p = 0.092）；J-RSO内NRS自T0（3.9 ± 3.0）至T1（2.4 ± 2.3）显著降低（p = 0.001），T2（p = 0.064）与T3（p = 0.119）未达显著，J-Con无显著时间变化，且J-RSO在T1、T2、T3的NRS均显著高于J-Con。J-RSO与J-CL比较结果类似，"时间"（p = 0.009）与"组别"（p < 0.001，η²_partial = 0.434）主效应显著而交互效应不显著（p = 0.096），J-RSO在T1、T2、T3的NRS均显著高于J-CL。PPT方面，J-RSO与J-Con比较无显著时间、组别或交互效应；J-RSO与J-CL比较中"组别"主效应显著（p = 0.033，η²_partial = 0.127），但组内与组间比较均无显著差异。由此得出，RSO后主观疼痛在3个月时明显缓解，但总体纵向轨迹未见显著组间差异，半客观PPT无显著改善。

**临床测量（3.2 Clinical Measurements）**：基线J-RSO的HJHS（7.6 ± 4.3）与J-Con（5.6 ± 3.9，p = 0.115）无显著差异，但显著高于J-CL（4.0 ± 4.0，p < 0.001）。J-RSO与J-Con比较及与J-CL比较均无显著"时间"或交互效应，但J-RSO与J-CL比较中"组别"主效应显著（p < 0.001，η²_partial = 0.428），J-RSO在T1、T2、T3的HJHS均显著高于J-CL。肿胀方面，广义线性混合模型显示J-RSO发生肿胀的可能性显著高于J-Con（OR = 3.06，p = 0.047）及J-CL（OR = 4.68，p < 0.001），两模型均无显著"组别"×"时间"交互效应；J-RSO的肿胀在T1（p = 0.037）与T2（p = 0.037）较基线显著减少，T3（p = 0.422）未达显著，而J-Con与J-CL无显著时间变化；事后比较显示J-RSO在T0与T3肿胀可能性显著高于J-Con，在T0、T1、T2显著高于J-CL（T3 p = 0.086）。由此得出，RSO未改善综合临床关节评分，但肿胀在3～6个月呈一过性减轻。

**讨论与结论**：讨论指出，多数PwH-RSO在12个月随访时报告总体治疗满意；主观疼痛（NRS）在RSO治疗关节内3个月时显著减轻，疼痛降低幅度在J-RSO（-38.5%）大于J-Con（-22.4%）与J-CL（-22.1%），此后逐渐减弱，与既往报道的时效性效应一致；仅纳入基线与3个月的敏感性分析显示"时间×组别"交互作用在J-Con（p = 0.010）与J-CL（p = 0.014）均达统计学显著，提示RSO后早期疼痛降低更明显，但因随访缺乏影像学数据，无法确认其反映滑膜组织改变。PPT为本研究首次用于RSO的半客观疼痛结局，其纵向变化无显著组间差异，作者认为可能与测量部位（关节间隙而非与滑膜改变对应的解剖标志点）敏感性不足有关，建议未来采用部位特异性PPT评估。与既往多使用WFH评分的改善报道不同，本研究HJHS纵向变化无显著组间差异（T1与T2描述性下降9.2%，T3仅下降1.3%），提示综合关节评分对肿胀等可逆成分敏感性有限，结构改变（如活动度缺损、骨擦音）多不可逆且对RSO反应差，因此综合临床关节评分用于评价RSO疗效的价值值得重新审视。出血频率因基线前12个月出血发生率低（均值0.3 ± 0.6，中位数0）及随访期仅3例报告出血而无法进行有意义的统计分析，但作者强调在慢性滑膜炎已确诊时，即使无显性关节出血仍可构成RSO指征。研究优势在于12个月重复评估的对照设计及首次联合主观量表与半客观PPT；局限性包括缺乏客观影像学数据、未控制伴随医疗干预与生活方式改变等混杂因素、HJHS由三名评估者完成可能引入评估者间变异，以及评估者未对分组设盲可能引入观察者偏倚。研究结论为：RSO与治疗后早期至3个月主观关节相关疼痛更大幅度的降低相关，该差异在12个月随访期内逐渐减小，导致总体纵向疼痛轨迹无显著差异；肿胀在3个月与6个月减轻，而压力痛敏感性与临床关节状况的纵向变化未见显著差异；未来纵向研究应纳入影像学手段以评估滑膜改变是否与RSO后疼痛相关及临床标志物相关。