《Head & Neck》：Treatment Outcomes in Osteosarcoma of the Head and Neck: A Systematic Review and Meta-Analysis
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摘要
背景：头颈部骨肉瘤（HNOS）是一种罕见的恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的1%。本研究系统评价了化疗（CT）和放疗（RT）对生存结局的作用。
方法：研究人员遵循PRISMA指南，在六个数据库中进行了一项系统评价和Meta分析。治疗组包括单纯手术或手术联合C
摘要
背景：头颈部骨肉瘤（HNOS）是一种罕见的恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的1%。本研究系统评价了化疗（CT）和放疗（RT）对生存结局的作用。
方法：研究人员遵循PRISMA指南，在六个数据库中进行了一项系统评价和Meta分析。治疗组包括单纯手术或手术联合CT和/或RT，以新辅助或辅助治疗方式给予。主要结局指标为总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。
结果：共纳入31项研究，包含2006例患者。颌骨肿瘤的OS优于颅底肿瘤。化疗显著改善了OS（HR 0.75，95% CI 0.62–0.89）和DFS（HR 0.79，95% CI 0.63–0.98），尤其是在新辅助治疗背景下，而放疗未显示生存获益。
结论：系统性治疗联合手术可改善HNOS患者的OS和DFS，这强化了其作为根治性治疗组成部分的重要性。
头颈部骨肉瘤治疗结局的系统评价与Meta分析：研究背景、方法、结果与结论解读
一、研究背景与目的
骨肉瘤是一种起源于间充质组织的罕见恶性肿瘤，也是最常见的原发性骨恶性肿瘤，年发病率约为每百万人1.7–4.4例，主要影响儿童和年轻人，通常发生于股骨、胫骨和肱骨等长骨。头颈部骨肉瘤（HNOS）较为少见，约占所有骨肉瘤病例的10%，年发病率为每百万人2–3例，发病高峰年龄约为20岁。自19世纪中期首次描述以来，骨肉瘤的治疗已取得显著进展。20世纪80年代的随机对照试验首次证明了在骨肉瘤中辅助化疗（CT）可提高生存率，常用药物包括多柔比星、顺铂和大剂量甲氨蝶呤。尽管系统性治疗显著改善了肢体骨肉瘤的生存率，但其在颅面部骨肉瘤中的疗效仍不明确。
与大多数癌症不同，骨肉瘤具有放射抵抗性。目前放疗（RT）的作用有限，通常仅用于切缘阳性且无法再次切除的病例。相反，完整en bloc切除并取得阴性切缘似乎是局部控制最重要的预后因素。然而，在头颈部区域，由于邻近重要的神经血管结构，实现阴性切缘较为困难，局部复发是治疗失败的主要原因。在此背景下，辅助RT可能用于减少局部复发，但其作用因有限的放射敏感性、潜在的放射毒性和继发性恶性肿瘤风险而仍存在争议。
此外，HNOS是否在生物学上与四肢骨骼来源的骨肉瘤存在差异仍存争议。由于这些部位罕见，治疗指南不可避免地需从长骨骨肉瘤方案中推断。因此，当前的治疗可能并未精确针对头颈部疾病的独特临床行为。迄今为止，关于HNOS最佳治疗策略的知识缺口仍然存在。本系统评价旨在综合不同治疗模式下HNOS患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）证据，明确预后因素和联合治疗的作用，并确定未来前瞻性研究的优先方向。
二、研究设计与关键技术方法
研究人员在PROSPERO注册了审查方案，并遵循PRISMA-S指南和Cochrane手册建议。于2025年7月1日在六个数据库（MEDLINE、Embase、CINAHL Plus with Full Text、Scopus、Cochrane CENTRAL和Web of Science Core Collection）进行了全面文献检索。筛选由两名成员独立完成，冲突通过讨论和共识解决。数据提取在Covidence中完成，包括发表日期、研究年份、队列规模、患者人口统计学特征、肿瘤部位和分级、组织学类型、治疗策略、手术类型、CT和RT方案、切缘状态、复发、转移和生存结局。分析使用Python（版本3.12）及pandas、numpy、lifelines、matplotlib、scipy和statsmodels等软件包进行。对于报告风险比（HR）的研究，直接提取HR，优先采用调整后的HR。通过WebPlotDigitizer和Guyot算法数字化Kaplan–Meier曲线重建生存数据，并计算HR。OS采用两阶段Meta分析方法，结合个体患者数据（IPD）与符合条件的已发表汇总估计值，使用固定效应和随机效应模型及Hartung–Knapp调整进行敏感性分析。DFS仅使用IPD，采用分层Cox比例风险模型（研究层别分层和聚类稳健标准误）估计各治疗比较的HR。研究按治疗年份分为三个时代：1980年前、1980–1999年和2000–2025年。
三、研究结果
3.1 描述性统计：共筛选7471项研究，最终纳入31项观察性研究，涉及2005例患者。排除重叠队列后，用于合并治疗效应计算的非重叠分析队列包括1718例患者。最常见的肿瘤部位为下颌骨和上颌骨（合并为颌骨，n=1063），其次为颅底（n=757）。52%的患者为男性，平均年龄38.6岁。最常见的转移部位为肺（n=22；4.7%）。
3.2 偏倚风险评估：使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估非随机观察性研究的偏倚风险。
3.3 治疗趋势：1980年前，单纯手术治疗占68%；1980–1999年间降至49%，而手术联合CT（伴或不伴RT）增至25%；2000–2025年间，单纯手术占35%，手术联合CT（伴或不伴RT）约占34%。2000年后，研究越来越多地采用基于COSS方案的多药、大剂量方案，包括大剂量甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星和异环磷酰胺，且更常在术前或围手术期给予。
3.4 总生存期的时间趋势：基于881例可分配时代的患者，估计5年OS从1980年前的约48%增至1980–1999年的63%，随后在2000–2025年降至51%。颌骨骨肉瘤患者的中位OS为2.25年，优于颅底肿瘤的1.50年；5年OS分别为25.9%和9.1%（p=0.016）。
3.5 按治疗组分的总生存期：手术联合CT的患者5年OS最长，为67.3%；单纯手术为59.5%；手术联合RT为47.5%；手术联合放化疗（CRT）为59.8%。新辅助CT和新辅助+辅助CT方案在末次随访时OS均为100%。
3.6 Meta分析生存结果：手术联合CT与单纯手术相比，OS显著改善（HR 0.75，95% CI 0.63–0.89）。亚组分析显示新辅助CT获益最强（HR 0.55，95% CI 0.40–0.76），新辅助+辅助CT亦有获益（HR 0.65，95% CI 0.51–0.84）。RT无论单独使用（HR 1.04，95% CI 0.85–1.29）还是与CT联合（HR 0.85，95% CI 0.65–1.12），均未带来OS优势。新辅助CT优于任何RT（HR 0.53，95% CI 0.28–1.00）和辅助RT（HR 0.47，95% CI 0.25–0.87）。现代时代敏感性分析中，CT与OS改善的关联与主要分析一致（固定效应HR 0.62，95% CI 0.49–0.79）。
3.7 无病生存期：CT联合手术与DFS显著改善相关（HR 0.79，95% CI 0.63–0.99），辅助CT具有独立获益（HR 0.67，95% CI 0.48–0.92）。RT单独或联合使用均与结局改善无关。
3.8 按切缘状态的生存：阳性切缘患者局部复发率为61.8%，阴性切缘为29.5%（OR 3.86，p=0.0043）。肉瘤相关死亡率分别为47.8%和20.5%（OR 3.55，p=0.00047）。
3.9 按肿瘤坏死情况的生存：多项研究报告了化疗诱导的肿瘤坏死与生存改善之间的关联。Jasnau等人报告良好反应者（≤10%存活肿瘤）具有更好的局部控制和长期DFS；K?nig等人报告新辅助CT后>90%坏死的患者5年生存率更高；Oda等人发现仅良好反应者（>90%坏死）获得长期缓解；Salvati等人发现CT后广泛坏死与长期生存相关，而部分或无坏死与早期复发和死亡相关；Mücke等人强调组织学反应是HNOS化疗反应结局的主要决定因素。
四、讨论与结论
4.1 时间趋势：尽管围手术期CT策略和手术技术已显著发展，但按时代分析的生存分析未显示OS随时间一致改善。按解剖部位分析时，颌骨肿瘤OS随时间改善，而颅底肿瘤在最近时代生存估计较低。颅底骨肉瘤生存率下降可能反映当前手术适应症的变化——随着影像学、导航和颅底技术的进步，外科医生越来越多地尝试切除以往被认为无法手术的肿瘤，这些现代病例常涉及包绕颈内动脉、海绵窦或颅神经的疾病，实现en bloc切除几乎不可能，因此病灶内或切缘阳性切除更常见，早期复发风险固有地更高。
4.2 切缘状态、解剖部位和复发模式：切缘状态是所有队列中最一致的预后因素。清晰切缘显著改善生存。CanSaRCC系列发现约3mm的截断值，低于此值OS和局部区域控制下降。颌骨肿瘤较易切除，生存率优于颅底肿瘤。局部失败导致患者死亡多于远处转移。应尽一切努力实现阴性切缘，利用重建手术的进展来保留功能。
4.3 化疗：汇总数据显示，CT（所有时机合并）相比单纯手术提供生存优势，尤其是在新辅助和新辅助+辅助背景下。病理反应对CT具有预后意义；肿瘤坏死程度更高的患者生存率更高。大型注册研究（NCDB、SEER）因缺乏CT方案、剂量或反应数据而无法评估该变量。标准化坏死分级可完善预后分层并为未来CT策略提供信息。
4.4 放疗：HNOS中的RT仍高度选择性，主要用于症状缓解和晚期病例。分析显示辅助RT与随时间推移更差的OS相关，与单纯手术相比未显著影响OS，尽管部分系列报告在阳性或接近切缘情况下有更好的局部控制和生存。RT在HNOS中应谨慎考虑，并保留用于难以实现阴性切缘的病例。质子治疗和立体定向放射外科等现代先进技术可能减轻毒性并改善局部控制，但本Meta分析中多数纳入研究使用常规光子外照射放疗（EBRT），研究结果可能无法反映现代高精度技术。
五、研究局限性
本Meta分析存在若干局限性。尽管描述性队列包含2005例患者，但现有文献完全为回顾性且异质性较大。切缘状态、复发、CT暴露、RT暴露和生存终点的定义在各研究间存在差异。治疗报告不一致，尤其是新辅助与辅助时机、CT方案、剂量强度、RT方式和RT剂量方面。多项大型当代研究仅报告汇总结局，限制了DFS、复发、部位特异性生存和患者水平时代特异性结局的重建。时代分析应谨慎解读，因为许多研究跨越数十年而未报告个体患者的确切治疗年份。发表和报告偏倚是罕见病Meta分析中固有的，因为有利的单中心经验可能更易发表。
六、研究结论
HNOS是罕见且难以治疗的肿瘤。本综述表明，长期结果取决于完整手术切除并取得阴性切缘；CT在新辅助或联合围手术期背景下提供生存获益；RT通常保留用于切缘阳性或不可切除的病例。尽管经过数十年的进展，HNOS的创新仍落后于骨骼其他部位。目前正在努力整合靶向分子治疗和免疫治疗，如检查点抑制剂和过继细胞治疗。最终，采用先进RT方法、靶向CT和免疫治疗的未来研究对于改善局部控制和开发针对这一罕见肿瘤的精准治疗至关重要。
