《International Journal of Endocrinology》：A Prospective Study on Challenges in the Management of Indeterminate Thyroid Nodules Without Molecular Testing
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**引言**：在缺乏经验证的分子检测（molecular testing, MT）条件下，治疗不确定甲状腺结节（indeterminate thyroid nodules, ITNs）一直具有挑战性。然而，补充特定的临床与影像学参数有助于对部分个体作出治疗
**引言**：在缺乏经验证的分子检测（molecular testing, MT）条件下，治疗不确定甲状腺结节（indeterminate thyroid nodules, ITNs）一直具有挑战性。然而，补充特定的临床与影像学参数有助于对部分个体作出治疗决策。在排除明显的风险参数后，ITN的恶性风险仍需进一步研究。
**方法**：本前瞻性单中心分析纳入2022年3月至2023年10月期间接受甲状腺细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology, FNAC）的患者。研究纳入细胞学分类为Bethesda III/IV且随后接受手术的甲状腺结节患者。在排除那些强烈提示恶性的因素后，对不同的临床病理学及FNAC相关参数进行统计学分析，以预测恶性。
**结果**：在1501例接受FNAC的患者中，207例符合纳入标准。研究人群平均年龄为39 ± 12.1岁，以女性为主（80.2%）。在ITN中，86%为Bethesda III，14%为Bethesda IV结节。Bethesda III和IV结节的恶性风险分别为67.4%和69%。多因素分析显示，甲状腺功能减退是预测恶性的唯一独立因素，其比值比为0.309（95%CI：0.127–0.784，p = 0.013），具有显著意义。ITN中最常见的恶性肿瘤为甲状腺乳头状癌滤泡亚型（follicular variant of papillary thyroid carcinoma, FvPTC）。
**结论**：在本队列中，年龄小于40岁的女性较西方人群具有更高的恶性风险。超过半数的ITN患者接受了手术。甲状腺功能减退是可能预测ITN恶性风险的独立因素，尚需外部验证。在印度人群中，rule-in（纳入性）MT对于对ITN患者进行分类可能具有重要意义。
## 论文解读
**研究背景与问题**
甲状腺癌是印度15–39岁女性中第二常见的恶性肿瘤。在印度喀拉拉邦南部开展的一项研究显示，年龄小于40岁的女性甲状腺癌相关诊断风险升高，对患癌的担忧以及多种影像学诊断手段的可及性增加了甲状腺癌的诊断数量与手术量。根据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, TBSRTC），Bethesda III（意义不明的异型性）、Bethesda IV（滤泡性肿瘤）与Bethesda V（可疑恶性）均属不确定的细胞病理学判读，但Bethesda V结节的恶性风险较高（67%–83%），其处理仍以手术为主；而Bethesda III（13%–30%）与Bethesda IV（23%–34%）的恶性风险较低，需要不同的治疗策略。因此，Bethesda III/IV类结节的处理困境在于选择手术还是随访，这类结节可被视为不确定甲状腺结节（ITN）。辅助分子检测（MT）可能发挥关键作用，并已被纳入ITN的常规管理。尽管MT已在西方人群中得到验证并常规用于诊断与治疗规划，但类似技术在欧洲和亚洲人群中的应用仍存争议。目前印度尚无经验证的MT形式。因此，本研究旨在排除所有强烈提示恶性的临床与影像学特征后，探讨预测ITN结节恶性的各项术前因素。
**研究方法（关键技术方法）**
本研究为前瞻性单中心分析，纳入2022年3月至2023年10月在三级医疗中心头颈外科与内分泌外科因ITN接受甲状腺切除术的患者，遵循STROBE报告规范。关键方法包括：（1）超声引导下（USG）细针穿刺细胞学检查（FNAC），由外科医生使用便携式超声6–13 MHz探头、24G针非抽吸技术完成，取材充分性由细胞技术员现场显微镜检查确认，细胞学由两名病理学家独立复核，依据TBSRTC分为6类；（2）依据K-TIRADS对结节进行影像学分类；（3）对临床、影像、实验室、病理及手术相关参数进行统计学分析，采用Fisher精确检验、logistic回归（单因素与多因素）、Spearman秩相关，p ≤ 0.05为差异有统计学意义（数据来源为单中心前瞻性队列，无外部样本队列）。
**研究结果**
*患者人群与恶性风险*：共纳入1501例FNAC，其中486例（32.4%）为ITN；ITN患者中250例接受手术（51.3%）；排除TIRADS 5结节患者30例（83.3%为恶性）、FNAC与肿瘤部位不一致者10例及3例未在本中心行基线超声者，最终207例纳入分析。研究人群平均年龄39 ± 12.1岁（范围18–77岁），女性占80.2%。67.6%（140例）最终组织病理学检查（HPE）证实为恶性；若排除微小癌，恶性风险降至55.1%。
*术前基线参数的单因素分析*：55岁以上患者中四分之三为恶性，但年龄标准未能预测恶性（p = 0.492）。偶然发现甲状腺结节者10例（4.8%），其中8例为恶性；2例有甲状腺恶性肿瘤家族史者最终病理为FvPTC。就诊时正在服用甲状腺功能减退药物的患者恶性风险低于未服药者，单因素分析差异有统计学意义（95%CI：0.339 [0.138–0.832]，p = 0.018）。
*术前临床参数的单因素分析*：临床检查显示优势结节中位大小为4 cm（范围1–15 cm），多数（84.1%）表现为孤立性结节性甲状腺肿。临床检查结节大于4 cm者中72.9%为恶性，对照组为65.4%，但未能预测恶性（p = 0.434）。结节数量及临床检查部位均不能预测恶性。
*术前检查相关参数的单因素分析*：超声显示结节中位大小3.5 cm（范围1–15.7 cm），孤立性结节性甲状腺肿占48.3%。由于严格的纳入标准，K-TIRADS分类、结节大小（p = 0.360）、结节数量（p = 1）、结节成分（p = 0.454）、回声、形态（p = 1）、边缘不规则（p = 0.730）及钙化（p = 0.359）均不能预测恶性。第二优势结节的K-TIRADS（p = 0.801）、大小（p = 0.822）及位置（p = 0.839）对预测恶性亦无显著影响。
*FNAC特征*：Bethesda III结节占86%，其中67.4%为恶性；Bethesda IV结节中69%为恶性，两组间无统计学差异（p = 0.869）。Bethesda III结节中，伴核异型性者73.3%为恶性，伴结构异型性者65.7%为恶性，但两者均不能独立预测恶性。60.9%的受试者涂片细胞量缺失或稀少，71.5%胶质缺失或稀少，其对应恶性比例分别为70.2%与68.2%。
*多因素分析*：服用甲状腺功能减退药物的患者甲状腺恶性比值显著降低（69.1%；95%CI [0.124–0.775]，p = 0.012）。
*组织病理学特征*：镜下肿瘤灶中位大小30 mm（IQR：17–41 mm）。多数恶性为FvPTC（64.3%），其次为经典型PTC（30%）、甲状腺髓样癌（2.9%）、高级别分化型甲状腺癌（2.1%）及PTC高细胞亚型（0.7%）。非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤伴乳头状核特征（NIFTP）及恶性潜能未定的高分化肿瘤（WT-UMP）占组织病理诊断的7.2%（207例中15例），其中13/207例发生于Bethesda III，其余发生于Bethesda IV结节。恶性者中分别有28.6%、40.7%和30.7%属于AJCC第八版肿瘤分期1、2、3期；64.3%为多灶性，50%对侧甲状腺叶亦有恶性。临床检查显示孤立结节者119例，但仅40.3%为单灶；超声显示单结节者68例，最终病理仅33.8%为单灶。Spearman相关分析显示临床检查与超声所见肿瘤灶数量无显著相关（r = 0.042，n = 140，p = 0.624），而临床检查与HPE间存在弱但显著的相关性（r = 0.281，n = 140，p = 0.001）。镜下脉管瘤栓、神经周围侵犯及甲状腺外侵犯分别见于22.9%、1.4%与3.5%的受试者；中央区淋巴结转移见于6.4%的病例。
*手术方式与术后事件*：158例（76.3%）行甲状腺全切除术，其中6例（3%）依据术中所见行中央区颈淋巴结清扫，所有中央区淋巴结显著受累者均为恶性；全切患者中75.3%为恶性。行甲状腺腺叶切除术者（23.7%）中39.5%为恶性，15例恶性者中11例行补充性甲状腺切除术。1例因术后血肿行急诊再探查。术后13例（7.6%）出现低钙血症，21.6%于术后第1天出现甲状旁腺功能减退（PTH ≤ 10 pg/mL）；2例因低钙血症再入院。376条术中风险喉返神经中，暂时性声带麻痹3例（0.8%），均为恶性。术后首次随访中位刺激后甲状腺球蛋白为2.6 ng/mL（IQR = 0.40–5.63）。
*手术与非手术患者的比较*：在全部ITN队列中，接受手术者较接受监测者具有更高比例的≤55岁患者（aOR 2.92，95%CI 1.79–4.77；p < 0.001）、更高比例的非本地居民（aOR 1.75，95%CI 1.11–2.70；p = 0.014）、更多Bethesda IV结节（aOR 6.25，95%CI 2.50–16.66；p < 0.001）及>40 mm结节（aOR 1.56，95%CI 1.04–2.32；p = 0.030）。
**讨论部分总结**
讨论指出，甲状腺结节通常依据临床检查、FNAC及颈部超声结果进行管理，结节小于1 cm时无需FNAC；TBSRTC最常用于甲状腺结节的分类与管理，但面对ITN时FNAC不能作为独立标准，在缺乏经验证MT的情况下需考虑其他肿瘤相关临床与影像学因素。既有研究显示TIRADS 5结节恶性风险高，本机构一项研究显示97.4%的TIRADS 5结节为恶性，故本研究排除此类患者；30例TIRADS 5结节中25例（83.3%）为恶性，2例为NIFTP（6.7%），3例为良性（10%）（OR 2.39：95%CI [0.88–6.53]，p = 0.088）。TIRADS 5结节中经典型PTC较多（OR 2.73：95%CI [1.14–6.51]，p = 0.024），且结节相对较小（25 mm vs 35 mm，OR 0.97：95%CI [0.94–0.99]，p = 0.003）；钙化是结节归为TIRADS 5的重要超声特征（OR 13.05：95%CI [5.39–31.66]，p < 0.001）。ITN合并远处转移或颈部淋巴结转移者一般为恶性，此类强烈提示恶性的患者被排除。本研究报告ITN恶性患病率高达67.6%，与印度其他研究一致（Thadathil等报道南印度人群66.5%，Thiagarajan等报道印度三级医院77.2%），但选择偏倚亦起重要作用：患者选择受年龄、地理区域、Bethesda类别与结节大小的独立影响，提示年长（>55岁）患者选择监测，本地（南印度）患者更多处于监测而非手术，因随访更便利；Bethesda IV结节手术率更高可能反映其估计恶性风险高于Bethesda III；>40 mm结节患者更可能手术，可能出于恶性风险、压迫症状、美观考虑或医生建议。与Trimboli等的meta分析相似，本研究亦显示女性占优（80.2%）；男性恶性风险比值比较高（OR 1.621：95%CI [0.742–3.542]，p = 0.226）但未达统计学显著。与既往研究不同，本研究未发现老年人恶性患病率更高，反而恶性者中位年龄较年轻，为38.5岁（IQR：30–48岁）；印度流行病学研究显示40岁以下女性甲状腺癌负担更高，本研究结果一致。Bongiovanni等的meta分析报道ITN患病率可高达31.6%，本研究ITN患病率更高（32.4%）；亚洲人群研究中ITN恶性率超过50%，本研究结果类似，差异可能与地理位置、转诊系统及选择偏倚有关。HPE结节中位大小（37 mm；IQR 24–45 mm）大于Angell等（2.2 cm）或Yip等（2.1 cm）报道，结节较大可能因FNAC取样区域受限而致ITN恶性率偏高。MT在ITN管理中发挥重要作用，"rule-in"检测指具有高特异度与高阳性预测值（PPV）的分子检测，阳性结果提示标本高度可能为恶性，进而选择手术；对于高度怀疑恶性的ITN患者，rule-in检测更可取；检测的最低PPV拟与Bethesda V结节50%–75%的范围相衔接，故许多研究以PPV超过60%为目标；鉴于本研究人群恶性患病率较高，rule-in检测似有益处。结节大于4 cm时的恶性风险尚存争议；本研究中27例微小癌患者中7例（25.9%）在HPE中甲状腺结节大于4 cm（中位22 mm，IQR 15–41 mm）；微小癌多数为FvPTC（66.7%），其余为经典型PTC（33.3%）；微小癌中甲状腺外侵犯、神经周围侵犯、脉管瘤栓、多灶性及中央区淋巴结转移分别见于3.7%、3.7%、14.8%、55.6%及11.1%；22例行甲状腺全切的微小癌患者中45.5%有对侧叶受累；上述因素尤其是多灶性可预测复发，提示ITN中的微小癌可能需要与其他PTC同样管理，并需与患者讨论行全甲状腺切除的必要性。许多研究尝试依据核异型性与结构异型性对Bethesda III结节进行细分以预测恶性，核异型性恶性风险高于结构异型性；本研究中伴核异型性者恶性风险73.3%，伴结构异型性者65.7%，两者兼有者68.4%，但均无统计学显著性；值得注意的是，NIFTP/UMP患者中81.8%有结构异型性，仅27.3%有核异型性。甲状腺功能减退与多种恶性肿瘤（包括甲状腺、乳腺、结肠、前列腺及肺）相关；就甲状腺癌而言，较高TSH水平刺激甲状腺滤泡细胞，被认为影响甲状腺癌向晚期进展；本研究中服用甲状腺功能减退药物者甲状腺恶性比值降低约69.1%（95%CI：0.309 [0.124–0.775]，p = 0.012），统计学显著，提示该药物具有强保护作用；该组患者除1例肿瘤灶小于1 cm（中位39 mm，IQR 24–61 mm）外均小于55岁，多数为FvPTC（40%），其次为经典型PTC（30%）；推测因甲状腺功能减退治疗者初始TSH较高，刺激甲状腺滤泡细胞导致甲状腺肿，此类患者可能被早期评估并接受手术，且外源性甲状腺素可降低TSH分泌，进而减少甲状腺刺激或向癌转化的可能；该关联值得注意但应谨慎解释，应视为假说生成而非因果，因进一步分析显示TSH与游离T4对恶性或侵袭性肿瘤生物学均无直接影响；尚需在多中心更大队列中，结合完整甲状腺功能谱、甲状腺抗体状态、左甲状腺素剂量与疗程及纵向TSH控制进行外部验证。本研究中多数受试者（75.4%）行甲状腺全切除；印度背景下手术方式选择存在诸多实际挑战，许多患者尤其55岁以上者（91.7%）选择全切，原因包括对再次手术需求与恐惧、影响日常工作的经济/后勤问题、随访能力、恶性时多灶性的可能（本研究中64.3%）及对癌症的恐惧；支持全切的外科因素包括对侧叶结节大于1 cm、甲状腺恶性肿瘤家族史、放射暴露、正电子发射断层扫描氟脱氧葡萄糖摄取、既往甲状腺功能减退史及多种合并症患者。多项meta分析显示术后出血风险为0.43%–4.39%，喉返神经损伤率为0%–5.9%，暂时性低钙血症发生率为19%–27%；与已发表meta分析相比，本研究组风险较低，可能归因于术者经验。重复FNAC的作用已获指南及多项研究推荐；Ooi等对7541例亚洲ITN受试者的meta分析发现29.4%的病例行重复FNAC，其中65.9%的Bethesda分类发生改变，但该研究亦发现与未行重复FNAC直接手术者相比，重复FNAC对手术切除后恶性风险无统计学显著影响；由于本研究人群恶性率较高，重复FNAC的作用可能与其他机构不同，需进一步研究；此外，因后勤限制与患者个人偏好，本研究未考虑重复FNAC。超声在ITN初步管理及决定是否需FNAC中起关键作用；一旦FNAC提示ITN，可考虑进一步诊断评估如MT、重复FNAC及可能的手术需求。为减少不必要的FNAC并支持进一步管理，可考虑人工智能（AI）辅助决策：甲状腺结节可视化（TNVis）利用动态超声视频与三维可视化改善低年资放射科医生表现，使AUC从无辅助时0.59升至完全辅助时0.79；ThyGPT整合多模态影像与语言交互，使放射科医生AUC从0.805升至0.908，减少超过40%的活检率，并远快于人工发现超声报告错误。Yao的研究指出AI模型可将此逻辑延伸至Bethesda IV结节（FNAC常无法区分良性滤泡性病变与滤泡性甲状腺癌或FvPTC），超声AI模型AUC约0.90–0.95，提示AI有助于优化Bethesda IV结节的管理；目前AI似不太可能取代临床医生，但可通过提高一致性、可解释性、报告质量与患者个体化决策成为甲状腺结节诊断与管理的有力临床助手，但这些工具仍需在不同人群、超声设备、机构及罕见肿瘤亚型间谨慎验证后方可安全嵌入常规实践。本研究的优势在于排除了可直接提示恶性的参数后进行前瞻性数据分析；局限性包括单中心研究、中心为三级医院存在外部转诊偏倚、患者选择偏倚（手术并非仅基于FNAC，还依据临床与影像学特征）以及患者组未行重复FNAC检测。该工作曾以壁报形式在第24届FHNO 2024会议上展示，随后作为会议摘要发表。
**结论翻译**
在印度人群中，甲状腺恶性肿瘤累及较年轻年龄组，且结节体积相对较大。ITN的恶性风险较高。发生于ITN中的微小癌亦具有更高的多灶性可能。在排除临床与影像学风险因素后，研究人员注意到正在接受甲状腺替代治疗的患者较参照组发生癌症的风险显著更低，此结果尚需外部验证。Rule-in MT在研究组中对于诊断及确定手术范围可能具有进一步价值。与meta分析相比，ITN的手术干预似与较低的并发症发生率相关。
