《Aging Cell》：Senescent Mesenchymal Stromal Cells Drive Stem Cell Aging Through Dysregulated Chemokine Synthesis
衰老伴随着组织再生能力的进行性衰退，其驱动因素包括干细胞内在功能障碍以及周围干细胞龛随龄恶化的微环境。间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSCs）是干细胞龛中普遍存在的组成部分，它们整合结构性、代谢性、炎症性及旁分泌信号，以调控干细胞的静息、激活与分化。随年龄增长，MSCs发生功能衰退与衰老，其分泌及信号特征随之改变。在多种组织中，MSC衰老表现为衰老进程的中间放大器：分子、代谢、表观遗传及炎症性应激源促进衰老状态，而该状态又将这些上游损伤转化为趋化因子失衡、慢性炎症及干细胞支持功能的进行性丧失。在此，研究人员综合经典与新兴文献，探讨与年龄相关的MSC趋化因子合成变化如何促成干细胞衰老，并提出一个基于合成的模型：MSCs将年龄相关应激源转化为改变的趋化因子谱系，从而破坏干细胞支持性信号。研究人员还讨论了治疗策略，包括趋化因子靶向疗法、衰老细胞清除药物（senolytics）及MSC年轻化（rejuvenation），这些策略可能通过恢复MSC来源信号的正常化来重建再生能力。综上所述，现有证据将趋化因子合成失调确认为一种保守机制，连接组织驻留MSC衰老与再生能力衰退。
1 引言
再生是生物长寿的基础性决定因素。在人的一生中，高等生物持续承受生化、分子及细胞水平的损伤。若缺乏高效的修复与替换机制，受损及耗竭的细胞将不断累积，导致组织功能进行性衰退。因此，人类衰老是累积性细胞损伤超出机体更新能力的后果。不同组织的修复能力存在差异：有些组织依赖干细胞介导的持续性替换，而另一些组织，包括脑和骨骼肌，则主要依赖长寿的有丝分裂后细胞。
干细胞为组织维持与修复提供替代细胞，其行为受干细胞龛内物理、机械、生化及多细胞信号的调控。衰老侵蚀龛的组成成分，损害干细胞调控与组织结构。趋化因子分泌失调直接促成多种组织中的干细胞耗竭，使衰老龛成为改善再生的治疗靶点。
龛微环境保护干细胞储备，并向干细胞及其后代提供指导性信号。尽管不同组织中龛的结构与组成各异，但调控静息、自我更新、增殖与分化的核心机制是保守的。一个共同特征是间充质基质细胞（MSCs）的存在，它们在许多干细胞龛及血管周和基质 compartments中充当重要的组织与支持细胞。
MSCs的广泛分布与环境响应性可能将年龄相关应激转化为跨组织的干细胞行为改变。研究人员在此提出一个基于合成的干细胞衰老模型：支持性龛细胞产生的信号将衰老组织环境的变化与邻近干细胞功能联系起来。该模型探讨年龄依赖性MSC信号，特别是趋化因子合成改变，是否有助于解释多种干细胞系统的再生衰退。研究人员聚焦于趋化因子，因为它们是衰老相关分泌表型（SASP）的主要组分，并调控免疫募集与损伤反应，同时认识到营养支持丧失、细胞外基质（ECM）重塑及其他机制也有贡献。
1.1 间充质干/基质细胞
MSCs最初在骨髓（BM）中通过成纤维细胞样形态和克隆形成潜能被鉴定，随后被证明具有成骨、成软骨和成脂肪分化能力。此后，MSCs在几乎所有成体组织和器官以及围产期组织中被描述，显示出广泛分布。尽管经过广泛的体外表征，MSC的身份、异质性及体内功能仍未完全明确。
术语“MSC”将培养扩增的细胞与天然组织中的推定对应细胞区分开来。体外扩增后，人MSCs通过塑料贴壁、CD73、CD90和CD105表达、缺乏CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR，以及体外成骨、成脂肪和成软骨分化来定义。在体内，不存在通用标记物组合。推定的MSCs通过组织特异性定位、表面标记、谱系示踪和功能分析来鉴定。然而，谱系示踪显示，多个器官中的周细胞在稳态期间并不广泛产生组织特异性间充质谱系，限制了其作为MSCs的一般分类。在本综述中，“MSC”因此指具有报道的MSC样表型或功能的组织驻留间充质基质群体，而不暗示共同的发育起源、标记谱或多能性。
许多被描述为MSCs的体内群体位于基底膜相关和血管周 compartments，在那里它们调控结构、信号和炎症。其位于血管-组织界面的位置使其能够整合调控组织稳态与修复的全身和局部信号。在损伤或感染后，MSCs可动员至损伤部位，充当调控免疫激活与修复的“第一响应者”。响应微环境信号，MSCs分泌情境特异性的生长因子、细胞因子和趋化因子，启动促炎或抗炎修复。在年轻组织中，MSC来源的趋化因子调控干细胞定位与功能。随年龄增长，MSC衰老和功能衰退可将这些适应性信号转化为持续性失调。因此，研究人员综述组织驻留MSCs的异常趋化因子合成如何随年龄降低再生能力。
1.2 衰老与细胞衰老
年龄强烈预测慢性与退行性疾病，包括糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症。实足年龄是出生以来的时间；生物学年龄反映累积的生理损伤，能更好地预测寿命和疾病易感性。体外连续传代产生复制性衰老。
生物学衰老的标志是相互关联而非平行的过程。产生损伤的变化，包括基因组不稳定、端粒磨损、蛋白稳态丧失和表观遗传改变，与代谢和线粒体功能障碍相互作用，促进细胞衰老。细胞衰老随后改变细胞间通讯并强化慢性炎症，促成干细胞耗竭。此外，衰老伴随慢性低度炎症，称为炎症性衰老（inflammaging），它既驱动又由进行性细胞功能障碍强化。
细胞衰老是代谢活跃细胞中稳定的有丝分裂停滞，这些细胞不再执行正常生理功能。它限制受损细胞的增殖，有助于防止恶性转化。衰老细胞分泌生长因子、蛋白酶、细胞因子和趋化因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。
在胚胎发育和伤口愈合期间，急性衰老限制增殖和纤维化，同时促进组织重塑。SASP因子随后募集免疫细胞清除衰老细胞并实现再生。慢性衰老则由累积损伤和逃避免疫监视的SASP谱产生，使衰老细胞持续存在。
衰老细胞累积与年龄相关的功能衰退和疾病相关。全身性促炎SASP组分是衰老的标志，并促成免疫失调和慢性疾病。将衰老细胞移植入年轻小鼠诱导全身性衰退，直接支持其在衰老中的因果作用。
衰老MSCs因此主要充当衰老的龛水平放大器。MSC衰老将上游分子、代谢和炎症应激转化为稳态支持丧失和富含趋化因子的SASP。这些信号可传播旁分泌衰老、募集或重编程免疫群体，并强化慢性炎症。衰老MSCs可能通过破坏静息、自我更新、分化和龛组织，继发性驱动干细胞耗竭，这在造血 compartment中已被最直接地证明。
1.3 趋化因子合成作为干细胞衰老的介导因子
趋化因子是介导干细胞与龛群体之间通讯的重要信号因子。这些8–12 kDa配体主要通过G蛋白偶联受体发出信号。受体混杂性精细调控信号强度和空间定位。趋化因子-受体梯度控制干细胞在龛内的定位、静息、激活和动员。在慢性炎症和衰老期间，失调的趋化因子信号破坏龛完整性和干细胞的静息、激活与动员。这种失调可反映过量配体产生或响应细胞上年龄依赖性受体丧失。趋化因子是SASP的主要组分，持续升高与生物学衰老相关。
MSCs是年龄依赖性趋化因子信号的相关来源，因为它们广泛分布于干细胞龛内并响应局部和全身信号。衰老逐渐改变干细胞和支持细胞（包括MSCs）合成的趋化因子谱系，改变邻近干细胞的信号环境。衰老MSCs将上游分子、代谢、表观遗传和炎症应激转化为改变的趋化因子输出，通过前馈循环强化龛功能障碍。因此，MSC衰老既是分子衰老的后果，也是下游干细胞功能障碍的放大器。
2 衰老重编程MSC趋化因子合成
MSC衰老在细胞制造和疗法中的情况已在别处综述。在此，研究人员聚焦于组织驻留MSCs及其对干细胞衰老的独特意义。衰老MSCs显示典型的衰老标记，包括p16和p21增加、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性和衰老相关异染色质灶。其SASP含有促炎趋化因子，包括IL-8/CXCL8、CCL20、CXCL5、CXCL13、CCL26和GRO家族成员。与非衰老MSCs相比，SASP阳性MSCs表现出降低的免疫调节活性和促炎微环境。这种改变的分泌组可向邻近MSCs传播衰老、诱导炎症基因表达，并损害造血干祖细胞的克隆形成功能。
衰老MSCs还经历特征性的形态和功能变化。体积和颗粒度增加、显著的肌动蛋白应力纤维、核增大和浓缩的核仁蛋白产生特征性的“煎蛋”形态。通过偏向先天性和适应性免疫信号，衰老MSCs强化慢性低度炎症并促成炎症性衰老。年龄依赖性趋化因子和细胞因子受体下调进一步降低其对激活旁分泌信号的响应性，加重这种改变的信号表型。
总之，这些变化表明MSC衰老改变趋化因子介导通讯的两侧：MSCs合成和分泌的趋化因子谱系，及其感知和响应胞外信号的能力。在本文提出的基于合成的模型中，这一转变尤为重要，因为MSCs并非组织环境中年龄相关变化的被动接受者。相反，其向衰老状态的转变可转化其产生的信号，将MSC细胞衰老传递给周围干祖细胞。趋化因子是MSC介导的组织稳态与修复的正常组分，炎症趋化因子的短暂产生可促进免疫募集和再生反应。重要的是，MSC衰老的后果不仅是SASP趋化因子产生增加，还包括对趋化因子信号的身份、丰度、持续时间和情境的适当调控丧失。SASP相关趋化因子的持续产生因此可引发并放大失衡的趋化因子信号环境，逐步损害干细胞功能。
2.1 失调的MSC趋化因子合成导致干细胞调控丧失
衰老与自我更新丧失和干细胞池耗竭相关，伴随分化能力减弱、代谢和表观遗传状态改变，以及对衰老诱导应激源的易感性增加。累积证据表明，龛驻留支持细胞，包括MSCs，是衰老最易感的靶标之一。
因此，干细胞衰老不能仅被视为细胞内在过程，还必须反映周围细胞环境产生信号的年龄相关变化。在基于合成的模型中，MSCs是这些过程之间的重要机制联系。功能性MSCs随年龄耗竭可减少维持干细胞所需的稳态信号可用性，而衰老MSCs的累积通过SASP相关趋化因子的异常合成引入第二种互补性扰动。由此产生的失衡既反映支持性信号丧失，也反映持续性或不适当信号的获得，从而改变邻近干祖细胞所经历的趋化因子环境。
该模型并不意味着MSC衰老是干细胞耗竭的唯一或起始原因。干细胞也随年龄累积大量细胞内在损伤。相反，衰老MSCs可通过将持续性外源性趋化因子信号和稳态龛支持丧失叠加于内在衰老的干细胞上，加速或稳定耗竭。这一区别很重要，因为趋化因子失调不必涉及趋化因子丰度的均匀增加。衰老可同时耗竭干细胞滞留所需的趋化因子，并增加驱动不适当激活或免疫细胞募集的炎症和趋化信号。这些效应不限于MSC-干细胞的直接通讯。趋化因子还募集和定位免疫及其他龛驻留群体；因此，改变的MSC分泌可通过更广泛的细胞微环境传播并强化慢性炎症。
2.2 稳态性、衰老相关及治疗可干预的MSC趋化因子程序
跨组织中，MSC趋化因子合成的年龄相关变化可组织为三个交叉的功能程序：支持干细胞维持和组织再生的稳态趋化因子程序；随MSCs衰老或获得衰老特征而出现的衰老相关趋化因子程序；以及可被操纵以恢复再生功能的治疗可干预趋化因子通路。这些类别并非互斥。前两者描述MSC信号的功能状态，而第三者描述治疗性修饰任一状态的可能性。单一趋化因子因此在适当调控时可执行稳态功能，当其丰度或持续性随年龄改变时可获得有害效应，而当配体、受体或细胞来源的调节改善再生功能时则成为治疗可干预靶点。由于各组织和模型的证据不同，每个实例被分类为直接因果证据、功能性共培养或移植证据、单细胞或空间关联，或间接推断。
2.3 稳态趋化因子程序维持干细胞功能
稳态趋化因子程序包含功能性MSCs合成的空间和时间调控信号，以协调干细胞滞留、静息、激活、迁移和自我更新。其生物学效应取决于配体丰度、空间定位、产生持续时间及响应细胞的受体谱系。衰老可通过功能性MSC群体耗竭、支持性趋化因子合成减少或趋化因子感知受损来损害这些程序。
MSCs是BM龛的基本组分，通过物理相互作用和旁分泌信号在造血干细胞（HSCs）的维持和调控中发挥重要作用。BM龛是特征最充分的MSC支持干细胞系统，在本综述中作为其他相对不成熟机制的参考点。在BM MSC亚群中，CXCL12丰富网状（CAR）细胞是关键的龛组分。CAR细胞高表达CXCL12，也称为基质衍生因子1（SDF-1），对HSC在BM龛内的滞留和静息至关重要。CAR细胞来源的CXCL12通过HSCs上表达的CXCR4维持邻近HSCs的静息状态。多能BM MSCs还产生成骨细胞，其促成HSC发育、分化和长期维持。
稳态CXCL12–CXCR4信号还调控MSC功能。CXCR4是MSC归巢和迁移所必需的，其下调与衰老MSCs趋化和运动性降低相关，限制其响应组织损伤和龛扰动。CXCR4信号丧失还损害衰老BM MSCs的成骨潜能，将趋化因子感知与龛支持和谱系特化联系起来。缝合线间充质代表驻留骨骼干细胞MSCs的独特颅面龛。在该龛中，组成性和损伤诱导的CXCL12作用于表达CXCR4的Gli1+缝合线干细胞，促进其扩增和定向迁移，并诱导Shh/Ihh依赖性成骨分化，而该信号的破坏损害颅骨再生。缝合线间充质还经历年龄相关炎症和间充质重塑，与更广泛的证据一致，即内在骨骼干细胞衰老产生促炎、低再生能力的骨骼龛。
单细胞转录谱分析为BM MSC compartment的年龄相关改变提供了额外见解。研究人员在年轻人类BM中鉴定了独特的静息MSC群体，其增殖和分化相关基因表达降低；该干细胞样群体在衰老样本中缺失，提示MSC自我更新的年龄相关丧失。功能上，衰老MSCs在小鼠切除伤口模型中促进修复的能力较年轻MSCs降低，表明该静息群体耗竭损害MSC介导的再生潜能。
其他组织含有类似提供稳态旁分泌、趋化和结构支持的特化MSC群体。在骨骼肌中，纤维脂肪祖细胞（FAPs）代表调控肌肉干细胞激活、扩增和分化的特化MSC群体。FAPs位于肌肉干细胞龛内，在稳态条件下维持静息状态，损伤后迅速增殖以支持组织修复。它们战略性地定位于结缔组织 compartments，包括神经周区域和神经肌肉接头，并与巨噬细胞进行交互作用以协调炎症消退和组织再生。尽管FAPs不直接贡献于肌源谱系，它们对维持卫星细胞功能和调控肌源分化节奏至关重要。
MSCs也已从牙髓、乳牙、牙周膜、根尖乳头和牙囊中分离。在牙髓内，MSCs与牙髓干细胞和神经嵴来源祖细胞共存，通过营养和趋化因子如CCL11、CCL25、CXCL14和MCP-1/CCL2共同支持牙髓再生。牙髓MSCs在共培养中可增强干细胞增殖、降低衰老标记并改善成骨分化能力。这些MSCs可能比BM来源MSCs对复制性和炎症诱导衰老更具抗性，突出MSC衰老轨迹的组织特异性差异。
毛囊干细胞龛同样依赖上皮和间充质群体之间的交互作用，以支持通过生长、退行和静息阶段的周期性再生。真皮乳头包含多能MSC样群体，作为毛囊形态发生和循环的中枢信号 compartment。额外NG2和CD34表达MSC样细胞环绕毛囊，提示更广泛的间充质支持网络。毛囊损伤后，Ccl2、Ccl3、Ccl4、Ccl9、Cxcl2、Cxcl11和Cxcl13在小鼠模型中促成毛囊干细胞再激活和自组织。
肺驻留MSCs定位于血管外膜、血管周肺泡间质和肺动脉基质区域，将其置于循环与组织实质之间的界面。间充质群体为II型肺泡上皮细胞提供旁分泌和结构支持，后者是负责肺泡更新的主要干细胞群体。表达SCGB1A1和整合素α6β4的肺驻留MSCs已在气道和肺泡区域被鉴定，进一步支持其龛定义作用。
心脏MSCs构成健康人类心脏中丰富的间充质群体，并促成基质维持和血管支持。心肌损伤后，这些细胞通过包括CXCL12-CXCR4信号在内的机制被激活并募集至损伤部位。心脏MSCs还可产生支持组织稳态和修复的内皮和平滑肌谱系。
在神经龛内，神经血管单元整合内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和血管周MSC样细胞以调控干细胞行为。脑中的血管周细胞，常被分类为周细胞，据报道与MSCs共享某些表型和功能特征，尽管分离方法和标记表达的异质性意味着该分类仍未解决。血管周MSCs通过旁分泌信号、血管生成支持和免疫调节，处于调控神经干细胞的有利位置。体外，MSCs分泌神经保护和促血管生成因子，影响神经干细胞增殖、分化和存活。CXCL12–CXCR4信号促成神经干细胞增殖和维持，说明该稳态通路在BM之外的保守性。
总之，这些实例证明MSC来源趋化因子是组织维持和修复的正常组分。与炎症募集相关的趋化因子在其产生被适当定位并在损伤后消退时可执行稳态功能。稳态与病理信号的区别因此不仅在于趋化因子身份，还在于其合成的丰度、位置、持续时间和细胞情境。
2.4 衰老相关趋化因子合成破坏信号保真度
随衰老，MSC趋化因子合成从严格调控的稳态程序转向与慢性衰老和SASP相关的谱系。研究人员使用“衰老相关”指在衰老或衰老MSCs中观察到趋化因子合成改变，但尚未建立直接因果关系的实例。这一转变既包括支持性趋化因子信号丧失，也包括持续性炎症信号获得。
CXCL12–CXCR4轴提供直接证据表明稳态趋化因子信号破坏促成干细胞衰老。来自衰老小鼠的BM MSCs表现出Cxcr4表达降低，导致HSC命运调控受损。年轻HSCs与Cxcr4缺陷衰老BM MSCs共培养诱导过早HSC衰老，特征为自我更新降低和分化能力受损。年轻小鼠中Cxcr4靶向缺失足以重现衰老HSC表型，提供遗传证据表明BM环境中Cxcr4表达是HSC维持所必需的。衰老小鼠的BM MSCs还表现出Cxcl12/SDF-1表达降低。
神经龛表现出支持性趋化因子信号丧失和间充质支持群体损耗。CXCL12–CXCR4信号随年龄减弱，促成神经发生减少和神经干细胞调控受损。MSCs是体外和体内CXCL12的来源，提示年龄相关MSC功能障碍可能促成该趋化因子不足。衰老脑周细胞经历进行性丧失，与血管不稳定、血脑屏障破坏、神经炎症和认知衰退相关。全脑转录分析进一步将周细胞鉴定为衰老脑区域中最显著耗竭的群体之一。
来自衰老供体的BM MSCs同时获得重塑的分泌谱，损害HSC功能。将年轻HSCs暴露于衰老BM MSCs产生的可溶性因子降低其克隆形成能力并诱导促炎基因表达。衰老BM MSCs表现出免疫调节趋化因子CXCL10表达降低，同时CCL2/MCP-1和炎症细胞因子IL-1β和IL-6增加。其条件培养基还含有增加的IL-8/CXCL8、CCL4、CXCL2/GRO-β和CCL2/MCP-1，以及SASP细胞因子IL-1α和IL-6。复制性衰老BM MSCs分泌的IL-6和CXCL8破坏MSC介导的HSC静息维持，从而加速HSC compartment耗竭。
肌肉骨骼系统中发生可比较的炎症趋化因子合成增加。在骨关节炎关节中，衰老滑膜MSCs获得以IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL5和CXCL6增加以及IL-1β和IL-6为特征的SASP。这些因子产生增加促进滑膜炎症、软骨纤维化和进行性关节退化。骨关节炎关节中衰老和SASP表达主要局限于MSC祖细胞群体而非其软骨细胞后代，提示衰老MSCs通过改变支持软骨维持的环境，在软骨退化上游发挥作用。
在骨骼肌中，衰老FAPs表现出支持肌肉干细胞扩增和分化能力减弱。小鼠转录分析揭示FAPs中趋化因子通路的年龄相关激活，包括Ccl2和Ccl7表达增加。衰老人类骨骼肌同样表现出CX3CR1、CXCL14、CCL12、CCL2、CCL7、CXCL16、CCL5、CCR1和CCR10表达增加。在废用性萎缩期间，衰老小鼠FAPs富集趋化相关基因，包括Cxcl3和Cxcl14，处于以免疫细胞浸润、ECM沉积增加、纤维化和肌肉干细胞池加速耗竭为特征的组织环境中。通过Ccr配体如Ccl2、Ccl7和Ccl8的信号促进祖细胞分化，但随年龄失调，证据为衰老小鼠肌肉中Ccr2表达增加。
衰老相关趋化因子合成还影响上皮干细胞 compartment的组织。毛囊衰老以真皮乳头细胞耗竭和功能障碍及间充质 compartment内衰老细胞累积为特征。衰老毛囊干细胞表现出再生受损、静息延长、异常分化或龛身份丧失。这些变化发生在含TNF-α、IL-1β、CXCL9和CXCL13的炎症环境中。衰老毛囊干细胞在移植分析中还表现出龛动员和再生潜能降低，可能反映趋化因子梯度或响应性改变作为促成因素。衰老小鼠毛囊的转录分析鉴定间充质谱系细胞中的衰老和SASP相关基因，真皮乳头细胞表现出特别强的SASP特征和SA-β-gal。连续传代的人类真皮乳头细胞同样累积IL-8/CXCL8和MCP-1/CCL2以及IL-6。
肺龛衰老伴随炎症和衰老细胞累积，产生与SASP重叠的信号环境。来自老年重症COVID-19患者肺部的MSCs表现出与炎症和免疫细胞募集相关的趋化因子表达增加，包括CCL5、CCL2和CCL3，以及与其他衰老一致转录特征。在肺泡球模型中，来自年轻小鼠的肺驻留MSCs支持上皮类器官自组装，而衰老MSCs分泌增加的Ccl12/Mcp-5、Ccl11/Eotaxin、Ccl2/Mcp-1和Mip-2并破坏肺泡干细胞组织。该系统提供功能证据表明衰老MSCs的分泌状态可直接损害上皮再生。
在其他小鼠心脏衰老模型中，独特的促炎MSC群体表现出衰老相关基因表达增加，包括Cdkn2a和Cdkn2b。这些天然衰老小鼠MSCs表达增加的Ccl2、Ccl8、Cxcl12和Cx3cl1，促成慢性炎症心肌环境的基因表达景观。尽管年轻和衰老心脏MSCs保留内皮分化能力，衰老MSCs表现出内皮标记表达降低，将其改变的分泌状态与更广泛的血管再生潜能丧失联系起来。
总之，这些研究未鉴定单一保守的衰老相关趋化因子谱系。相反，它们揭示保守的信号保真度丧失。支持性趋化因子合成减少和受体介导感知受损与炎症和趋化配体的持续性产生共存。这些变化改变MSC-干细胞直接通讯、募集免疫群体，并破坏组织再生所需的细胞和空间组织。证据强度因组织而异。功能性共培养或移植研究将改变的MSC趋化因子信号与毛囊、牙髓、肺和骨髓CXCL12–CXCR4轴的干细胞结局联系起来。骨骼肌和缝合线的证据主要基于单细胞和空间分析，而心脏龛的证据仍为间接。
2.5 趋化因子通路作为候选治疗靶点
治疗可干预性代表模型的第三个重叠维度。当配体、受体或细胞来源的操纵修饰相关再生结局时，稳态或衰老相关通路成为治疗可干预靶点。适当干预取决于潜在缺陷，可能需要恢复耗竭的稳态信号、抑制持续性衰老相关信号，或使已从适应性转向适应不良功能的通路正常化。
CCL11–CCR3轴提供直接证据表明年龄相关趋化因子通路的抑制可恢复再生。CCL11/Eotaxin在慢性炎症状态中升高，并已被提议作为衰老的循环标记。在犬牙再生模型中，CCR3拮抗恢复衰老组织中的牙髓再生，证据为牙本质形成、神经突生长和血管生成增强。对人牙周膜干细胞的补充分析表明，p-Cresol诱导衰老时Ccl11上调与IL-8、IL-1β和p21表达增加同时发生，而CCR3拮抗减弱炎症信号并增强免疫调节标记表达。这些发现支持CCL11–CCR3信号与再生衰退之间的功能关系，尽管MSC来源CCL11对体内反应的贡献仍有待确定。
CXCL12–CXCR4轴代表第二个候选靶点，但其情境依赖性功能要求不同组织间采取不同治疗策略。CXCL12–CXCR4信号减少损害HSC维持、MSC迁移、成骨分化和神经干细胞支持，提示该通路的保留或恢复可能在BM和神经组织中有利。相反，CXCL12据报道通过CXCR4–STAT信号抑制毛发生长，提示过量或持续性活性可能抑制滤泡再生。证据未确定该效应特异来自衰老MSCs，但说明治疗操纵应旨在恢复组织适当的CXCL12–CXCR4信号，而非统一激活或抑制该通路。
直接恢复耗竭稳态趋化因子的实例由皮肤中CCL2信号说明。RNAseq分析显示，趋化因子通路基因，包括CCL和CXCL家族成员，在成体相对新生小鼠皮肤类器官培养中表达降低，其中Ccl2和Ccr4表达特别低。向成体皮肤细胞类器官添加重组CCL2增加表皮聚集体形成、维持细胞多能性、增强上皮-间充质组织，并增加移植后毛囊再生。然而，CCL2作为环境重编程方案的一部分被测试，其中对照和处理培养均接受Wnt10a、MMP14和PKC抑制剂；因此，这些发现将CCL2鉴定为促成性再生信号，而非确定CCL2单独即足够。此外，培养包含上皮、真皮和免疫群体，相关来源和响应细胞不限于MSCs。尽管如此，该研究提供概念验证，即直接恢复成体组织中减弱的趋化因子信号可改善再生能力，而无需广泛消除衰老细胞。
衰老细胞清除和衰老调节策略提供了更广泛的、来源导向的同步修饰多种衰老相关趋化因子的手段。用达沙替尼和槲皮素治疗衰老小鼠改善BM MSCs的增殖和成骨能力，同时降低SASP相关Il-6、Cxcl1和Ccl2表达。在早衰小鼠模型中，非瑟酮选择性消除衰老FAPs，降低Il-1α、Il-1β、Cxcl1和Ccl1表达，并恢复肌肉祖细胞增殖和分化。这些研究支持靶向衰老细胞来源可使趋化因子环境正常化的原则。然而，由于衰老治疗药物同步修饰众多SASP组分，它们未确定单一趋化因子抑制足以解释功能改善。
转化进一步复杂化，因为衰老MSCs不构成单一可靶向状态。其标记、SASP组成、生存依赖和衰老清除药物敏感性随组织来源、供体特征、衰老诱导应激和衰老持续时间而变化。当前药物如达沙替尼加槲皮素、非瑟酮和navitoclax并非为识别MSC谱系而开发，且尚无临床验证的MSC特异性衰老清除药物或通用衰老MSC标记可用。在培养的人脂肪来源MSCs中，CD26高细胞表现出免疫效力降低，并被navitoclax、高剂量槲皮素和17-DMAG减少。然而，所有这些处理也降低整体MSC活力，且分析限于小供体队列中的复制性衰老。因此，培养中的表观衰老清除不确立体内致病性衰老MSCs的选择性去除。
广泛清除还可能移除参与急性组织修复或限制纤维化的短暂衰老基质群体。例如，CCN1诱导的成纤维细胞衰老激活抗纤维化程序并在皮肤伤口愈合期间限制纤维化，尽管MSC亚群中是否发生可比较的修复性衰老尚不清楚。衰老治疗药物的给药时间和途径因此对治疗指数至关重要。全身性衰老清除在衰老细胞负荷和SASP信号跨器官分布时可能具有吸引力，但增加非靶细胞群体暴露，且无法区分衰老MSCs与其他衰老细胞。局部给药可集中清除或SASP调节于病变龛并在别处保留修复性衰老，但可能无法纠正循环SASP因子或多系统炎症性衰老，且对不可及组织可能不实用。衰老调节药物可能保留活力MSCs同时减少有害分泌输出，但该策略的疗效和特异性仍在研究中。
