《Annals of the New York Academy of Sciences》：Levodopa and Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation Modulate Excitation/Inhibition Balance and the Neural Encoding of Isochronous Sequences in Persons With Parkinson's Disease
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时间上规律的听觉刺激（见于等时声流、节拍器节拍或音乐中）常用于节律性听觉刺激（rhythmic auditory stimulation, RAS）干预，以启动和稳定帕金森病患者（persons with Parkinson's disease, pwPD）运
时间上规律的听觉刺激（见于等时声流、节拍器节拍或音乐中）常用于节律性听觉刺激（rhythmic auditory stimulation, RAS）干预，以启动和稳定帕金森病患者（persons with Parkinson's disease, pwPD）运动计划的时间协调。研究表明，RAS可促进小脑-前额叶网络的募集，并重新校准纹状体-丘脑-皮层通路中异常的β频带同步化。这些线索效应与通过多巴胺能治疗（如左旋多巴）和靶向丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）的脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）所观察到的效应相似。本研究探讨了左旋多巴给药和STN DBS对pwPD等时听觉序列神经编码的影响。对脑电图（electroencephalography, EEG）数据的综合分析揭示了β频带事件锁定神经反应的变化，以及事件相关电位、节律神经追踪（δ频带跨试验相位一致性）和兴奋/抑制平衡（excitation/inhibition balance, E/I）随这些治疗的变化。此外，研究人员还表征了左旋多巴给药下E/I变化与运动症状严重程度（UPDRS-III）之间的联系。研究人员认为，表征个体对特定治疗的反应是制定个体化康复方案和优化干预效果的基本步骤。
研究人员以18名帕金森病患者（pwPD）为研究对象，探讨左旋多巴给药和丘脑底核脑深部电刺激（STN DBS）对等时听觉序列神经编码的影响，并采用脑电图（EEG）记录结合多种信号分析方法揭示其神经机制。帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元退行性变为核心病理特征的神经退行性疾病，其发病率在过去三十年间增长了一倍以上。纹状体多巴胺失衡导致患者出现运动障碍，严重影响日常活动和生活质量。节律性听觉刺激（RAS）作为一种非药物辅助干预手段，通过提供时间上规律的听觉刺激（如等时音列、节拍器节拍或音乐节拍），被广泛用于改善PD患者的步态和平衡控制。RAS被认为通过募集小脑-前额叶网络（补偿性外部线索系统）来重新校准纹状体-丘脑-皮层通路中异常的β频带同步化，从而弥补患者内部起搏系统（IP）的功能障碍。然而，左旋多巴和DBS这两种常用治疗手段如何影响RAS的核心机制——即编码和利用时间规律刺激序列以优化运动控制的能力——仍不清楚。现有研究报道了干预效果存在显著的个体间差异，且左旋多巴和DBS可能对认知功能产生不利影响。因此，迫切需要从个体水平理解传统干预相关神经功能变化，并制定基于证据的个体化康复方案。
研究人员在德国莱比锡马克斯·普朗克人类认知与脑科学研究所招募了18名pwPD（6名女性，平均年龄68岁，范围40-73岁）。实验设置三个时间节点：（1）术前药物（Med）ON/OFF条件；（2）术后8周DBS1 ON/OFF条件；（3）术后1年DBS2 ON/OFF条件。每个条件下，参与者聆听相同的等时规律音列（标准音600 Hz占80%，偏差音660 Hz占20%，刺激间隔1.2 s，约0.8 Hz刺激频率），同时记录22导联EEG。主要分析方法包括：时间-频率分析评估β频带（12-25 Hz）事件相关功率变化；事件相关电位（ERP）峰值形态分析；频谱参数化方法将傅里叶谱分解为周期性和非周期性成分，利用非周期性指数（aperiodic exponent）作为兴奋/抑制平衡（E/I）的代理指标；跨试验相位一致性（ITPC）分析评估节律追踪能力。
研究结果分为四个部分。第一，时间-频率分析显示：左旋多巴（Med）和DBS1条件下，ON状态相较于OFF状态在刺激前（-0.5至-0.3 s）低β频带（12-20 Hz）功率增强，刺激后（约0.1-0.3 s）负向偏移增大，刺激前效应主要分布在额中央电极，刺激后效应呈右侧偏侧化。DBS2条件下，上述效应转移至高β频带（20-25 Hz），而低β频带仅出现刺激后效应。第二，ERP峰值分析通过线性混合效应模型（LME）发现，仅DBS2对N100平均波幅有显著影响（p = 0.025），即DBS2关闭时N100波幅增大。第三，频谱参数化分析显示，左旋多巴增加非周期性指数（p = 0.01），而DBS2降低该指数（p = 0.02）；线性回归进一步揭示非周期性指数与UPDRS-III评分在ON（p < 0.001）和OFF（p = 0.001）状态下均呈显著正相关。第四，ITPC分析仅发现DBS2关闭时第一次谐波（1.6 Hz）处的相位一致性增强（p = 0.02）。
讨论部分指出，左旋多巴和DBS1对低β频带的调节效应与既往研究一致，支持PD损害时间预测的假说。DBS2条件下效应转移至高β频带，提示长期DBS可能产生不同于短期DBS的神经调节作用。ERP和频谱参数化结果表明，长期DBS关闭后N100波幅增加和非周期性指数升高，可能反映了神经可塑性适应和E/I失衡。研究人员推测，左旋多巴在重新校准β活动的同时可能对认知功能产生不利影响，而DBS可能通过神经可塑性机制产生长期调节效应，但缺乏重复认知评估限制了进一步解释。研究结论指出，左旋多巴、8周和1年DBS治疗对等时听觉序列的神经编码产生不同影响，表征个体对特定治疗的反应是优化康复效果的关键步骤，未来研究应采用多模态和个体化方法。
