槲皮素（Quercetin）与心血管健康：基于循证证据的危险因素与治疗作用综述

《Food Science & Nutrition》：Quercetin and Cardiovascular Health: An Evidence-Based Review of Risk Factors and Treatments

　　

心血管疾病（CVD）涵盖多种病症，包括冠心病、外周动脉疾病、脑血管疾病、风湿性心脏病及静脉血栓栓塞症。天然产物具有抗氧化、抗炎和免疫调节等多种药理活性。本综述评估槲皮素对心血管疾病危险因素相关因素的潜在治疗作用。槲皮素是一种以强抗氧化能力著称的黄酮类化合物，在多种体外（in vitro）和体内（in vivo）实验模型中已显示出缓解心肌肥大和缺血等病理性心脏状况的有益作用。本综述汇总的证据表明，槲皮素可通过调节关键信号通路减轻心肌肥大及心肌细胞凋亡。具体而言，槲皮素处理可显著上调保护性蛋白如沉默信息调节因子1（SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）和Bcl-2，并下调促凋亡蛋白Bax。槲皮素改善钙通道功能、增强心肌收缩力并降低氧化应激标志物，从而提高缺血条件下心肌细胞的存活率。已有研究显示，给予槲皮素可降低收缩压和舒张压并减轻心肌肥大。此外，槲皮素对血脂谱产生积极影响，可降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，同时增强整体脂质代谢。总之，这些发现凸显槲皮素在心肌肥大和缺血的临床前模型中是一种有前景的候选药物。然而，仍需进一步研究——尤其是设计良好的临床试验——以验证这些发现，并通过槲皮素的膳食干预确定其在人类心血管健康中的转化潜力。

1 引言

心血管疾病（CVD）涉及循环系统疾病，特指影响心脏和血管的疾病。据世界卫生组织（WHO）统计，CVD仍是全球死亡的首要原因，约占全球所有死亡的31%。此类疾病分为冠心病、外周动脉疾病、脑血管疾病、风湿性心脏病和先天性心脏病等类型。WHO指出，通过干预可改变的危险因素（如糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、缺乏运动和吸烟），多达75%的CVD病例或可预防。除生活方式干预外，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、钙通道阻滞剂、抗凝药、抗血小板药、血管扩张剂、降脂药和β-受体阻滞剂等药物治疗被常规用于心血管疾病的一级预防和管理。近几十年来，即使在发达经济体，药用植物用于健康促进和疾病管理的应用也显著增加；在英国、德国、中国和法国等国家，许多植物提取物已被用作正式处方药物。临床评估普遍表明，草药比许多合成药物具有更好的耐受性。此外，过去二十年FDA批准的药物中约三分之一来源于天然产物或其衍生物。植物来源化合物的结构多样性和特异性使其成为心血管医学新药发现的宝贵资源。例如，酚酸和多酚具有多种生物特性。没食子酸是一种酚类化合物，已被证明对CVD具有治疗功效，包括防止药物诱导的心脏毒性、高血压、心肌缺血-再灌注损伤和梗死。同样，多酚表没食子儿茶素没食子酸酯在预防高血压和动脉粥样硬化方面的潜力也已被研究。黄酮类化合物是一大类植物化学物，以强抗氧化特性为特征，可分为黄酮醇、黄酮、黄烷酮、花青素和异黄酮等类别。黄酮醇亚类中的多酚主要来源于马齿苋和洋葱等植物。槲皮素是膳食中最丰富的黄酮类化合物之一，是一种天然存在的多酚植物化学物，分布于水果、蔬菜和多种药用植物中，其主要日常膳食来源包括洋葱、苹果和茶。越来越多的证据凸显了槲皮素的多方面药理特性，包括抗炎、血管舒张、抗癌、抗增殖和抗氧化特性，使其成为跨多种病理状况的有前景的治疗药物。在临床环境中，槲皮素已被证明可降低高血压患者的血压并降低相关心血管疾病风险；此外，它似乎可减轻运动后炎症和肌肉损伤。鉴于大量研究已将其广泛膳食存在、强效抗氧化和抗炎特性及良好安全性联系起来，有必要批判性评估其多方面心血管危险因素影响的现有证据。

2 槲皮素对心肌肥大的影响

2.1 体外研究

槲皮素葡萄糖醛酸苷（1–100 μM）对血管紧张素II（Ang II）诱导的Jun N端激酶（JNK）活化呈浓度依赖性抑制，而对细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）或p38 MAP激酶活化无影响。槲皮素在大鼠主动脉平滑肌细胞（RASMC）中表现出对DPPH自由基的清除特性。此外，槲皮素以浓度依赖性方式抑制Ang II诱导的激活蛋白1（AP-1）DNA结合活性增加，与其对JNK活化的抑制作用一致。这些发现具有新颖性，表明槲皮素葡萄糖醛酸苷作为槲皮素的循环代谢物，通过抑制JNK和AP-1信号通路阻碍Ang II诱导的RASMC肥大。进一步分析显示，槲皮素（4 μg/mL）增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低总蛋白含量、心肌细胞大小、MDA生成以及ERK1/2、JNK和p38的表达，从而减轻Ang II诱导的大鼠心肌细胞肥大和JNK活化。同样，在新生大鼠心肌细胞原代培养中，槲皮素（Que）在Ang II诱导肥大时增强SOD活性并减少MDA生成；槲皮素还显著抑制Ang II刺激下ERK1/2、JNK和p38的活化，并降低Ang II诱导的早期应答基因c-fos mRNA表达。另一项体外研究中，槲皮素（100 μg/mL）暴露显著减轻Ang II诱导的H9C2心肌细胞肥大，抑制心房钠尿肽（ANP）和脑钠尿肽（BNP）等肥大生物标志物的mRNA表达。槲皮素对Ang II诱导肥大的H9C2心肌细胞氧化应激和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路影响的研究表明，槲皮素（331 μM）显著下调ERK1/2、p38和JNK1/2的磷酸化形式。此外，虽然Ang II升高H9C2细胞中心房钠尿因子（ANF）和β-肌球蛋白重链（β-MHC）等肥大标志物的mRNA水平，槲皮素（2 μM）可有效缓解这种肥大反应并保护线粒体功能免受Ang II影响。槲皮素尤其是其葡萄糖醛酸苷形式Q3GA，在多种细胞模型中显著减轻Ang II诱导的心肌肥大和氧化应激；其抑制JNK活化和AP-1信号通路的能力凸显了其对RASMC和心肌细胞发挥保护作用的特定机制途径。

2.2 体内研究

利用小鼠模型研究槲皮素对病理性心肌肥大影响的研究显示抗氧化活性显著增加。给予槲皮素10 mg/kg/天可有效阻断过氧化氢（H₂O₂），增强线粒体SOD活性并恢复蛋白巯基，从而保护线粒体离子通道并减轻心肌肥大转变过程中的线粒体通透性。此外，槲皮素通过恢复线粒体保护和重建细胞氧化还原平衡逆转异丙肾上腺素诱导的心肌肥大。在一项涉及大鼠和原代新生心肌细胞的研究中，槲皮素显著改善心脏舒张功能和糖原合成酶激酶3（GSK-3）活性，同时抑制蛋白酶体活性；值得注意的是，它激活GSK-3α/β并同时减轻心肌肥大及Ang II诱导的肥大表面积增加。给予槲皮素还降低心房钠尿因子（ANF）mRNA水平和蛋白酶体活性，包括β型蛋白酶体亚基（PSMB）1、PSMB2、PSMB5亚基水平及调节颗粒（Rpt1和Rpt4）。槲皮素还降低磷酸化GSK-3α/β水平（表明GSK-3失活），并减少组蛋白H3、β-连环蛋白和GATA结合蛋白4（GATA4）的磷酸化。在通过灌胃给予槲皮素（5–10 mg/kg）阻断AP-1（c-fos、c-jun）治疗诱导性心肌肥大大鼠的研究中，PPAR-γ蛋白及PPAR-γ表达显著增加，激活PPAR-γ信号通路，表现为对病理性心脏肥大的作用；同时降低血压、左心室与体重比值、心肌肥大、下游肥大基因、ANP和B型钠尿肽（BNP）mRNA水平及AP-1蛋白。在病理性心肌肥大大鼠中，口服槲皮素1.5 g/kg可降低血压、颈动脉血压、肝脏脂质氧化、心肌肥大、心脏β-肌球蛋白重链mRNA表达及主动脉增厚。在自发性高血压大鼠（SHRs）中，灌胃给予槲皮素（20 mg/kg/天）改善心脏功能、降低线粒体超氧化物水平并保护线粒体结构，同时减轻心肌肥大和超氧化物生成。此外，每日在饮水中给予槲皮素（5或10 mg）3周，可显著减轻心肌肥大（以心脏重量/体重（HW/BW）比值反映），并降低脂质过氧化产物MDA和信号调节激酶（ERK1/2）水平；在压力超负荷病理性心肌肥大大鼠模型心脏中，槲皮素还降低Akt和GSK-3β以及P38 MAP激酶和JNK1/2的蛋白表达和磷酸化活性。在病理性心肌肥大小鼠模型中，低剂量口服槲皮素（0.1 μmol）6周可显著降低ApoE小鼠血浆总胆固醇和极低密度脂蛋白水平，并显著降低左心室（LV）后壁厚度和LV质量。总体而言，这些发现表明槲皮素在多种动物模型中主要通过增强抗氧化活性、改善线粒体功能和调节与心肌肥大相关的关键信号通路，对心肌肥大发挥显著保护作用。槲皮素或槲皮素葡萄糖醛酸苷增强抗氧化酶活性（特别是SOD、过氧化氢酶和GPx），同时降低MDA和H₂O₂水平；在线粒体保护方面，通过阻断H₂O₂和恢复蛋白巯基，槲皮素防止线粒体膜电位丧失并保护线粒体离子通道。从氧化应激向细胞肥大的转变由若干关键信号介导：其一为JNK和AP-1，槲皮素对JNK/AP-1通路显示出高度特异性，通过抑制JNK活化，阻止AP-1转录因子（c-fos、c-jun）随后与DNA结合，从而阻断早期应答肥大基因的转录；其二为ERK1/2和p38，部分研究显示对ERK1/2和p38作用不一，但共识认为槲皮素限制这些激酶的磷酸化（活化），有效"调低"细胞对Ang II刺激的反应。研究将数据呈现为一条明确的级联：槲皮素→↓ROS/↑Nrf2–ARE转录→↓氧化应激→恢复线粒体生物发生和功能（↑PGC-1α、↑TFAM、↑ATP、↑复合物活性）→正常化细胞内脂生成通量（↑AMPK→↓ACC、↓SREBP-1c、↓FASN）→减少脂质蓄积/脂毒性（↓血脂）→减弱MAPK信号（↓p-ERK1/2、↓p-p38、↓p-JNK）和NFATc3活化→抑制心肌肥大（↓心肌细胞大小、↓肥大基因表达）。

3 槲皮素对缺血/再灌注的影响

3.1 体外研究

对槲皮素在心肌细胞病理性心脏缺血中作用的研究显示，暴露于25至100 mL/L浓度的槲皮素较对照组显著降低凋亡率。槲皮素处理导致沉默信息调节因子1（SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）和Bcl-2蛋白表达大幅上调，而促凋亡蛋白Bax表达显著下调。此外，槲皮素的半数抑制浓度为4.67 × 10^?4 M，对缺血条件下心肌细胞的Ca²⁺通道活性产生积极影响。该处理改善与L型Ca²⁺通道（LTCC）相关的细胞机制，使电流-电压关系的激活和失活曲线左移。对LTCC的这种抑制转化为心脏保护效应，增强心肌收缩力，同时降低J点抬高、心率、活性氧（ROS）水平、血清心肌酶水平，并增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽S-转移酶活性；在大鼠中还积极影响细胞缩短幅度、Ca²⁺瞬变和Ca²⁺内流。此外，在病理性心脏缺血的心肌细胞中给予槲皮素（1 mM）可降低Src激酶活性和信号转导与转录激活因子3（STAT3）活性；处理后细胞内ROS产生、蛋白代谢、caspase-9活性、炎症标志物表达水平以及诱导型锰超氧化物歧化酶（MnSOD）、Bax和脂质代谢相关因子均降低。总体而言，槲皮素通过减少细胞凋亡和调节关键凋亡与存活蛋白（包括SIRT1、PGC-1α、Bcl-2和Bax），对心肌细胞缺血状况表现出显著心脏保护作用；此外，槲皮素增强钙通道活性，从而改善心肌收缩力，同时降低氧化应激标志物并减轻炎症反应。

3.2 体内研究

与对照组相比，给予槲皮素显著改善病理性心肌形态并显著降低细胞凋亡率。在大鼠模型中，槲皮素（25–100 mg/kg）处理显著上调SIRT1、PGC-1α和Bcl-2蛋白表达；此外，槲皮素下调Bax表达，表明槲皮素通过SIRT1/PGC-1α信号通路保护心肌细胞免受心肌缺血/再灌注诱导的凋亡。在一项心脏缺血大鼠模型研究中，给予槲皮素（10–40 μM）显著增强Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3（JAK2/STAT3）通路，改善心脏功能相关生化指标，并减少细胞凋亡、氧化应激和心肌梗死范围。在另一项针对糖尿病肥胖大鼠心肌缺血-再灌注损伤的模型中，每日给予槲皮素20 mg/kg持续6周可增加血管舒张并上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和蛋白激酶Cε（PKCε）表达。此外，在兔模型中静脉注射槲皮素（1 mg/kg）可显著降低心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）后NADPH氧化酶2（Nox2）、eNOS和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的mRNA和蛋白水平表达。在大鼠模型中观察到类似结果，给予槲皮素（1 mg/kg）通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、减小梗死体积和改善血流动力学异常产生显著抗炎作用。另外，静脉给予槲皮素（100 nM）可显著增强左心室发展压（LVDP）并降低肌酸激酶（CK）水平，同时减少白介素-1β（IL-1β）、IL-6和TNF-α等炎症标志物；此外，它对线粒体K-ATP（mitoK_ATP）通道和一氧化氮（NO）信号产生积极影响，提示这些通路参与槲皮素的抗炎作用。这些结果表明槲皮素的抗炎作用可能通过mitoK_ATP通道和NO系统介导。在大鼠每日给予槲皮素（20 mg/kg/天）6周的模型中，血管舒张明显改善，eNOS和PKCε表达增加，同时收缩压降低。此外，静脉给予槲皮素（1 mg/kg）降低NOX2和iNOS表达水平，说明其在兔诱导性心脏缺血中的疗效。静脉给予槲皮素（1.0 mg/kg）显著增强抗炎作用、减小梗死体积并改善基线血流动力学异常；槲皮素还降低MIRI大鼠TNF-α和IL-10水平。口服槲皮素250 mg/kg可增强心脏功能、增加Bcl-2水平和Akt磷酸化，显示其抗凋亡潜力并降低凋亡率；同时降低CK、乳酸脱氢酶（LDH）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）等心肌损伤标志物。此外，槲皮素通过降低丙二醛（MDA）水平、增加谷胱甘肽（GSH）以及超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和谷胱甘肽还原酶（GR）活性，表现出抗氧化和抗炎特性。在冠状动脉结扎诱导缺血的大鼠模型中，再灌注期间给予槲皮素（1 mg/kg）可显著改善心脏功能、冠状动脉血流和心肌收缩力，激活高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通路，同时减少心肌损伤和炎症细胞因子产生。皮下给予槲皮素（20 mg/kg）显著降低MDA水平、促凋亡标志物caspase-3、对卡巴胆碱的收缩反应和髓过氧化物酶（MPO）活性；与对照组相比，槲皮素还增强膀胱组织对急性缺血/再灌注（I/R）损伤的收缩性、GSH水平、SOD活性和抗凋亡bcl-2蛋白。在小鼠模型中，腹腔注射槲皮素（10 mg/kg/天）显著减小梗死面积和血清肌酸激酶及乳酸脱氢酶水平，并减少心肌细胞凋亡和caspase-3活化，下调Bax表达并增加磷酸化Akt和Bcl-2水平。此外，口服灌胃槲皮素250 mg/kg/天可增强PPARγ活化、改善心脏功能，并减轻心肌缺血-再灌注损伤后的心肌损伤、梗死面积、氧化应激、凋亡，并抑制NF-κB通路活化。给予15 μM/L浓度的槲皮素显著促进再灌注后缺血恢复，改善LVDP，提高压力发展最大速率（+dP/dt_max）和下降最大速率（-dP/dt_max），同时显著减小梗死面积。在老年雄性小鼠诱导性后肢缺血模型中，每日给予槲皮素糖苷（100 mg/kg/天）显著增强缺血肢体血流恢复，缺血肌肉毛细血管密度增加，且未促进肿瘤生长。总体而言，槲皮素在多种实验模型中似乎可显著增强抗氧化特性、减小梗死面积、降低血清心肌损伤标志物和凋亡，同时改善心脏功能并促进PPARγ活化和Akt磷酸化等有益细胞通路。

3.3 临床研究

在一项随机临床试验（RCT）中，稳定型冠心病（CHD）患者在标准治疗基础上加用槲皮素（120 mg/天）后，左心室收缩和舒张功能及减速时间（DT）显著改善；此外，槲皮素给药减少ST段压低事件总数和室性早搏（PVCs）次数。槲皮素在限制ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者梗死面积方面的心脏保护作用也已被研究。在该研究中，再灌注前开始静脉输注槲皮素（500 mg），并在随后5天重复给药。槲皮素组早期肌酸激酶-心肌带曲线下面积（CK-MB AUC）中位数显著低于对照组；此外，第3天心脏磁共振成像评估显示，槲皮素给药与再灌注诱导的心肌内出血减少显著相关（11.1% 对对照组53.3%）。在一项随机双盲临床试验（RCT）中，评估了槲皮素在急性冠脉综合征后接受冠状动脉旁路移植术（CABG）患者中减轻心肌损伤和衰老的疗效。参与者接受槲皮素补充剂（500 mg，每日两次）或安慰剂，术前2天开始并持续至术后第7天。结果表明，槲皮素补充限制了CABG引发的强烈炎症反应，并可能通过清除衰老血管内皮细胞改善内皮功能。此外，一项针对88例心肌梗死（MI）后患者的RCT显示，与安慰剂组相比，接受槲皮素补充剂（500 mg/天）8周可显著降低TNF-α水平、增加血清总抗氧化能力并改善生活质量的不安全感维度。临床证据表明，槲皮素表现出持续的心脏保护作用，从改善稳定型CHD患者的心室功能到减轻STEMI和CABG术后等急性状态下的心肌损伤。值得注意的是，研究表明槲皮素通过不同但互补的途径发挥作用：减少全身炎症、限制氧化应激，并可能干预血管内皮细胞衰老。这些发现共同表明，槲皮素补充剂可作为有价值的辅助治疗，以减轻与心肌梗死和外科干预相关的生理损伤和炎症后遗症。

4 槲皮素对高血压的影响

4.1 体外研究

槲皮素对肺动脉高压（PAH）的作用已被证明可显著抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖，使细胞阻滞于G1/G0期，并以剂量依赖性方式减少细胞迁移。这些发现表明槲皮素提高细胞周期蛋白D1蛋白水平，同时降低细胞周期蛋白B1和Cdc2表达。此外，槲皮素改变Bax/Bcl-2比值并下调MMP2、MMP9、CXCR4、整合素β1和整合素α5表达；同时抑制TrkA/AKT信号通路，导致PASMC迁移减少、细胞周期阻滞和凋亡诱导。在另一项研究中，槲皮素在1至100 μM剂量下可抑制自发性高血压大鼠来源的血管平滑肌细胞（VSMCs）中NADPH氧化酶活性并减少超氧化物生成。在自发性高血压大鼠肠系膜平滑肌细胞（MesSMC）中，低浓度槲皮素（15 μmol/L）可减轻AngII诱导的活性氧（ROS）产生；槲皮素还减弱AngII刺激的NADPH氧化酶活化和p47phox向细胞膜转位，显著抑制细胞迁移和增殖。在大鼠细胞模型中的病理性心脏高血压研究中，15 μmol/L孵育给药显著降低AngII增加的ROS产生、AngII刺激的NAD(P)H氧化酶活化、P47phox向细胞膜转位、Q + C共孵育、迁移和增殖以及P38MAPK磷酸化。

4.2 体内研究

在一项病理性心脏高血压大鼠模型中，灌胃给予槲皮素（10 mg/kg/天）显著增加总非酶抗氧化水平和SOD1表达，同时降低内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达。较高剂量槲皮素（30 mg/kg/天）持续3周可减少炎症和小动脉壁厚度；该处理还显著增加miR-204表达，同时降低聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）、缺氧诱导因子1-α（HIF1α）和活化T细胞核因子c2（NFATc2）蛋白水平，而这些蛋白在患肺动脉高压的对照组肺组织中均升高。进一步分析显示，给予槲皮素10、20和50 mg/kg/天可降低收缩压（SBP）和舒张压（DBP），并减少胎仔吸收；槲皮素还促进胎仔体重和血管内皮生长因子（VEGF）水平增加。此外，槲皮素降低血浆内皮素-1（ET-1）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）浓度，并降低ET-1和内皮素-1 A型受体（ETAR）的mRNA和蛋白水平。口服槲皮素（10 mg/kg/天）显著减少血管平滑肌细胞数量及主动脉横截面积；同样，在两肾一夹（2K1C）高血压大鼠中，槲皮素处理增加主动脉明胶酶活性并降低ROS水平。此外，在心脏高血压大鼠模型中，槲皮素与维生素C联合治疗改善抗氧化防御系统、降低收缩压和舒张压并减少NF-kB表达。给予槲皮素（12.99 μg/mL）可显著降低自发性高血压大鼠SBP、左心室和肾脏重量以及血清ACE活性、血管紧张素-II（ANG-II）、TNF-α、NO和IL-6水平。用槲皮素（30 mg/kg）治疗高血压大鼠3周显著升高miR-204表达、总抗氧化能力和Bcl-2蛋白水平，同时降低TNFα、IL-6、丙二醛（MDA）和凋亡标志物。病理性心脏模型研究显示，高血压小鼠口服槲皮素（10 mg/kg/天）3周显著增加抗氧化特性、NO及NO生成；同时显著降低2K1C高血压诱导的NADPH氧化酶活性和血管超氧化物生成增加。在肺动脉高压大鼠模型中，口服槲皮素（10 mg/kg/天）10天显著降低死亡率、肺动脉压和右心室肥大。用槲皮素（100 mg/kg/天）皮下注射治疗心脏高血压大鼠显著改善内皮细胞功能，并降低平均肺动脉压（mPAP）、右心室肥大和增殖细胞核抗原（PCNA）表达。槲皮素（50、100和150 mg/kg）持续2周对NaCl诱导的高血压大鼠的作用显示，以剂量依赖性方式显著降低收缩压、舒张压、脉压和心率；治疗组高血压大鼠MDA水平降低，而过氧化氢酶、SOD和GPx活性增加。这些结果表明，槲皮素改善了高盐饮食喂养大鼠诱导的血流动力学和代谢异常。

4.3 临床研究

临床研究一致表明，口服槲皮素补充剂通过改善内皮功能和减轻全身炎症，对高血压和高血压前期人群产生有益的心血管效应。Dower等报道160 mg/天剂量显著改善内皮健康，Brüll等观察到6周干预（162 mg/天，来源于洋葱皮提取物）显著降低24小时收缩压（BP），在日间和夜间时段均有效。在一项针对84例合并痛风与原发性高血压男性患者的研究中，12个月槲皮素方案表现出持续降压疗效，其特征为收缩压、舒张压和左心室质量指数显著降低，同时心脏舒张功能和肾脏标志物改善。此外，Brüll等报道54 mg/天槲皮素增强高血压患者抗氧化能力、血清血脂谱（甘油三酯、总胆固醇）和反应性充血指数（RHI），同时降低血管内皮活化标志物，包括内皮素-1、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。近期随机对照试验（RCTs）进一步阐明了这些效应。Moonikh等研究了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后高血压男性患者服用槲皮素（250 mg/天）2个月的影响，干预组在氧化应激参数、血压调节和心脏功能方面较安慰剂组显著改善。在一项纳入≥60岁成人的RCT中，槲皮素（240 mg/天，分三次给药）3个月方案较基线显著降低体重、体重指数（BMI）以及收缩压和舒张压。Mantadaki等还评估了2型糖尿病患者每日补充槲皮素（500 mg）12周随后8周洗脱期的效果，结果显示糖化血红蛋白（HbA1c）水平、收缩压和焦虑评分显著降低，同时患者报告的生活质量较对照组有可测量改善。总体而言，槲皮素似乎通过同时针对症状性（血压）和潜在性（内皮活化、氧化应激和胰岛素敏感性）心血管疾病驱动因素，提供多方面的心血管健康治疗途径。虽然这些发现较为稳健，但剂量（54 mg至500 mg/天）和研究持续时间的异质性凸显了未来需要标准化临床试验以确定特定患者群体的最佳治疗方案。

5 槲皮素对血脂谱的影响

5.1 体内研究

在接受高剂量糖皮质激素治疗的大鼠模型中，每周三次灌胃给予槲皮素50和150 mg/kg可显著改善总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）水平和Apo B/A1比值；此外，槲皮素给药降低TC/HDL、TG/HDL和LDL/HDL比值。在小鼠中以0.33%（w/w）浓度给予12周时，发现槲皮素增加总多不饱和脂肪酸（PUFA）和肝脏脂质代谢，同时增强ω-氧化并降低循环脂质水平；槲皮素还上调细胞色素P450和酰基辅酶A硫酯酶3。槲皮素以185 mg/kg膳食剂量给药可显著降低大鼠总体脂、肝脏重量、血清甘油三酯、脂质蓄积、脂肪细胞大小和血清硫代巴比妥酸水平，同时增加血清Trolox当量抗氧化水平。在兔模型中，膳食补充2 g槲皮素5–12周显著增加硬脂酸（C18:0）和花生四烯酸（C20:4n-6）水平。接受槲皮素（185 mg/kg）的Merino羔羊瘤胃酸（9c,11t-18:2）含量显著增加，同时肉中饱和脂肪酸和脂质过氧化降低。此外，给予槲皮素（60 mg/kg，腹腔注射）可有效降低大鼠模型中脂质氢过氧化物并增强谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性。膳食槲皮素100、200和300 mg/kg与α-生育酚联合可显著增强雄性肉鸡生长性能、抗氧化能力和脂质稳定性，改善整体脂肪酸组成，尤其是饱和脂肪酸。补充0.33%（w/w）槲皮素12周导致雄性小鼠肝脏脂质蓄积、血清脂质水平和体重增加减少，同时降低由转录因子组成型雄烷受体调节的细胞色素P450 2b（Cyp2b）基因表达。口服槲皮素10 mg/kg持续30天导致大鼠血清HDL和组织磷脂水平升高，同时显著降低血清胆固醇、甘油三酯、LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）以及组织甘油三酯和胆固醇水平。这些研究涉及不同模型，为槲皮素调节脂质代谢的保守代谢机制提供了基础证据；具体而言，这些研究共同表明槲皮素持续改善血脂谱，减少致动脉粥样硬化性饱和脂肪酸并增加有益的多不饱和脂肪酸。这些研究中观察到的脂肪酸组成变化（如饱和脂肪和脂质过氧化降低）是心血管结局改善的成熟替代指标。

5.2 临床研究

在一项纳入60名男性受试者、持续8周的随机临床试验中，槲皮素与维生素C联合（分别为500 mg/天和200 mg/天）导致LDL胆固醇水平显著降低。在一项针对2型糖尿病女性的RCT中，评估了槲皮素对心血管危险因素和炎症生物标志物的作用，持续10周；每日槲皮素胶囊（500 mg）治疗显著降低收缩压，两组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均显著降低，且与对照组相比，槲皮素补充显著降低血清TNF-α和IL-6浓度。Nishimura等评估了每日摄入富含槲皮素的洋葱粉对内脏肥胖12周的影响。在这项纳入70名健康受试者（BMI ≥ 23且< 30 kg/m²）的RCT中，参与者每日摄入9 g洋葱粉。虽然治疗组与安慰剂组总内脏脂肪面积（VFA）无显著差异，但亚组分析显示，基线高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平较低的参与者在富含槲皮素的洋葱干预后VFA显著降低。研究还调查了α-亚麻酸（ALA）和槲皮素对血压、脂质和葡萄糖代谢以及炎症生物标志物的潜在独立和叠加效应。在一项RCT交叉试验中，健康志愿者接受3.6 g/天ALA + 190 mg/天槲皮素或安慰剂8周。与安慰剂组相比，联合干预显著降低总胆固醇、LDL胆固醇、非HDL胆固醇和载脂蛋白B浓度。一项评估槲皮素对血脂影响的五项随机对照试验（RCTs）的荟萃回归分析表明，补充剂量≥ 500 mg/天至少4周可显著降低总胆固醇（p = 0.04）和甘油三酯（p < 0.0001），而LDL-C和HDL-C浓度保持不变（p > 0.05）；值得注意的是，血浆甘油三酯水平变化与剂量（p = 0.02）和槲皮素补充持续时间（p = 0.01）均显著相关。本文呈现的临床数据表明，槲皮素补充对脂质代谢和全身炎症产生有利影响，尤其是在剂量≥ 500 mg/天时。这些发现凸显了槲皮素作为心血管风险管理治疗辅助剂的潜力，其效应似乎呈剂量和持续时间依赖性。槲皮素作为多方面的药理候选物，能够改善脂质代谢和炎症级联反应。槲皮素与维生素C或α-亚麻酸等其他营养保健品联合时观察到的协同效应表明，多营养素策略可能优化治疗结果。

5.3 局限性

必须承认当前文献中固有的若干局限性。首先，实验研究在给药途径（如口服灌胃与皮下或腹腔注射）、治疗持续时间（从10天到4周不等）方面存在显著的方法学异质性，使标准化治疗方案的建立复杂化。其次，槲皮素的药代动力学特征——特别是其众所周知的低且多变的口服生物利用度——在比较不同研究的剂量-反应结果时引入了显著不确定性。第三，所用不同动物模型的病理生理多样性意味着观察到的分子变化可能反映模型特异性代偿机制，而非共同的药理效应。

6 结论

槲皮素作为一种天然黄酮类化合物，通过其对氧化、炎症和凋亡通路的多方面调节，在体外和体内研究中均对心肌肥大、缺血/再灌注损伤和高血压表现出显著的治疗潜力。虽然初步临床试验证明其具有改善血脂谱和左心室功能的潜力，但当前文献仍存在异质性，部分原因是研究设计和患者人群的差异。槲皮素临床应用的主要转化障碍仍然是其水溶性差、代谢迅速和全身生物利用度低。未来研究必须致力于克服这些药理学限制。具体而言，开发脂质基纳米颗粒、脂质体和纳米乳等先进递送系统是增强槲皮素生物利用度和向心脏组织靶向递送的关键前沿。因此，槲皮素目前被视为心血管风险管理中的潜在补充剂；然而，大规模、长期研究对于阐明其在不同人群中的治疗疗效、安全性和作用机制至关重要。