动脉粥样硬化不再仅仅被视为一种脂质贮积性疾病，而被认为是一种由血管、免疫、代谢和神经系统之间相互作用驱动的复杂多系统炎症性疾病。本综述整合了近期概念，包括训练免疫（trained immunity）、神经免疫心血管界面（neuroimmune cardiovascular interface）、血管细胞可塑性（vascular cell plasticity）以及微生物组–血管轴（microbiome–vascular axis），这些概念重塑了研究人员对斑块起始、进展和不稳定性的理解。本文总结了已确立的降脂、抗糖尿病、降压和血运重建策略如何影响动脉粥样硬化疾病，并讨论了新兴干预措施，包括RNA疗法（RNA therapeutics）、抗炎药物、基因治疗和基于细胞的方法。本文还综述了可能阐明这些策略的心血管获益和安全性的关键正在进行的临床试验。尽管治疗取得了进展，但由于动物模型的局限性、斑块表型的性别差异以及缺乏临床可应用的生物标志物，残余心血管风险仍然持续存在。纳米技术（nanotechnology）、人体微生理系统（human microphysiological systems）、空间多组学（spatial multiomics）和人工智能（artificial intelligence）可能有助于弥合这些转化缺口。然而，成功的临床实施将需要基于生物标志物的患者选择、合理的联合治疗、经过验证的替代终点、长期安全性评估以及对卫生经济学的关注。总之，这些进展将塑造未来的转化研究和临床试验设计，最终推动动脉粥样硬化的个体化管理。
动脉粥样硬化：从发病机制到治疗干预
1 引言
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍是全球死亡的首要原因。基于全球疾病负担（GBD）研究的分析显示，2023年CVD患者人数达6.26亿，伤残调整生命年（DALYs）和死亡人数分别达4.37亿和1920万。动脉粥样硬化（AS）是临床CVD的主要病理生理驱动因素，其形成可能是代谢、免疫和神经生理系统相互作用的结果。传统治疗策略如他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂主要侧重于降低血脂水平以控制AS进展，并已极大推动了CVD治疗。然而，即使采用强效降脂策略（包括将低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]降至目标水平的新型药物），仍有一定比例患者发生主要不良心血管事件（MACEs），提示存在其他残余心血管风险。虽然降低系统性炎症的治疗已被证明可改善部分CVD预后，但目前尚无治疗方法能直接针对动脉壁局部多方面的病理过程。AS的进展不仅由内皮功能障碍（ED）、脂质积累和持续炎症级联反应的复杂相互作用驱动，还受神经、免疫和肠道微生物群影响。因此，当前治疗方法无法完全解决这一残余风险。随着对AS机制认识的不断提高，当前研究方向已从传统降脂干预转向更精准的多维整合策略，如免疫代谢重编程、空间水平基因表达调控、神经免疫相互作用和微生物组–血管轴，目标是实现AS的精准干预和个体化管理。
AS的概念在过去一个世纪中经历了演变，从高胆固醇导致的疾病发展为动态的多系统炎症性疾病。20世纪初，Anitschkow报道高胆固醇饮食喂养兔子可导致AS，奠定了经典胆固醇学说。20世纪末，Ross提出“AS是一种炎症性疾病”。CANTOS试验（2017）首次提供了靶向炎症减少心血管事件的直接临床证据。过去5年，AS机制研究取得重大进展，标志性概念突破包括：第一，神经免疫–心血管界面（NICI）的发现表明AS不仅涉及局部血管炎症，周围神经系统还可通过外膜免疫细胞与动脉粥样硬化内膜斑块相互作用。第二，训练免疫概念重塑了对AS的理解。先天免疫细胞在暴露于氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等致动脉粥样硬化刺激后，可通过代谢和表观遗传重编程获得长期高反应性“记忆”。第三，单细胞空间转录组学解析了人类冠状动脉和颈动脉斑块中免疫细胞与基质细胞的空间分布、细胞邻域互作网络及不同区域细胞亚群分化轨迹，为AS局部免疫反应和斑块异质性提供了复杂分子图谱。第四，口腔–肠道–血管轴概念拓展了对口腔和肠道微生物组在AS中作用的认识。第五，单细胞技术阐明了适应性免疫在AS中的贡献，包括克隆扩增、耗竭和效应分化，以及年龄相关B细胞和外膜三级淋巴结构的积累。第六，克隆扩增促使重新评估血管平滑肌细胞（VSMCs）在斑块发病中的作用。谱系追踪和单细胞分析显示，少量调节型VSMCs可发生克隆性扩增并最终成为病变的主要细胞成分。因此，AS最好被视为涉及神经免疫串扰、先天性和适应性免疫、代谢重编程、微生物组和VSMC克隆动力学的多维疾病。
本综述聚焦AS近期机制和概念更新，特别是训练免疫、适应性免疫调节、VSMC可塑性和微生物组–血管轴的突破，并讨论当前治疗策略、新兴干预方法和临床试验进展，分析基础研究转化为临床研究的关键挑战和技术解决方案。
2 发病机制：经典概念与近期进展
AS是一种由血管功能障碍、脂质积累、免疫激活和细胞可塑性复杂相互作用驱动的慢性炎症性疾病。疾病始于ED和内膜下脂蛋白滞留，随后单核细胞募集、泡沫细胞形成、VSMC重塑和进行性斑块不稳定。以下各节讨论AS的主要分子和细胞机制，重点关注ED、脂质代谢重编程、炎症级联、VSMC可塑性和微生物组–血管轴的最新进展。
2.1 内皮功能障碍
2.1.1 血流动力学决定因素与分子发病机制
ED不仅是心血管危险因素的被动后果，也是AS的核心驱动因素。健康内皮通过持续产生一氧化氮（NO）维持血管完整性和稳态，包括维持血管舒张、防止血小板聚集、抑制VSMC生长和阻止白细胞黏附。此外，前列环素和肾素–血管紧张素系统的严格调控也参与其中。血流动力学力是内皮损伤最重要的空间决定因素。动脉粥样硬化斑块优先在暴露于紊乱非层流血流的动脉部位（如弯曲、分叉和分支点）形成，而直行无分支节段的高水平层流剪切应力（LSS）促进静止、抗炎的内皮表型。紊乱血流（DF）产生低幅度振荡剪切应力（OSS），抑制内皮基因表达和功能，促进促黏附增殖状态。DF作为“局灶化因子”，预先指定特定解剖部位发生初始病变。
PECAM-1、VE-cadherin和VEGFR2组成的连接处机械感受复合物，以及整合素、内皮糖萼、多种GPCR和离子通道PIEZO1等将不同剪切应力模式转化为内皮细胞表面细胞内生化信号。PIEZO1的作用高度依赖环境：在保护性LSS下激活线粒体SIRT4表达以抑制ox-LDL摄取和氧化应激；在致动脉粥样硬化OSS下触发Ca2+/钙调蛋白/CaMKII-FAK/Src信号级联，导致Yes相关蛋白（YAP）激活和核转位。YAP驱动促炎、增殖、纤维化和衰老程序。GPCR也以环境特异性方式参与，如GPR30激活具有动脉粥样硬化保护作用，而GPR68和GRK2传播炎症信号。新发现的机械感受器还包括氧化还原调节激酶TNIK和信号素受体Plexin D1。
持续ED通过两个相互关联的过程维持：驱动急性内皮激活的炎症信号网络和随时间稳定这些病理状态的表观遗传重编程机制。NF-κB是连接紊乱血流信号与适应性不良内皮反应的中心枢纽。NLRP3炎症小体激活的经典途径需要NF-κB依赖性启动步骤和第二个信号（如溶酶体组织蛋白酶B或线粒体ROS）触发炎症小体复合物组装，导致gasdermin D（GSDMD）孔形成、焦亡和成熟IL-1β释放。非经典NF-κB途径可通过干扰素调节因子1（IRF-1）直接上调GSDMD和caspase-1表达。细胞器功能障碍维持炎症循环，如Hsp90的S-亚硝基化、单胺氧化酶A（MAO-A）和mtDNA泄漏激活STING–PERK信号。CD163+巨噬细胞亚群可诱导NF-κB/Snail驱动的内皮–间质转化（EndMT），导致纤维帽变薄和斑块易损性增加。此外，DF诱导持久表观遗传重编程，包括染色质可及性改变、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA网络。AP-1依赖性染色质重塑、EZH2介导的H3K27me3沉积、DNMT1驱动的DNA甲基化和lncRNA引导的染色质调节建立持久内皮表型。内皮富集microRNA，特别是miR-181a2b2和miR-126，是内皮炎症、凋亡和血管稳态的重要调节因子。
2.1.2 代谢和血管疾病中的病理生理学
AS是糖尿病的主要大血管并发症，ED是高血糖、代谢功能障碍和糖尿病血管并发症之间的核心病理联系。早发2型糖尿病中冠状动脉ED早期出现，血浆细胞外囊泡直接诱导氧化应激和内皮炎症。转录因子KLF11通过阻碍TXNIP诱导的氧化应激和阻断Notch1/Snail介导的EndMT发挥保护作用。高血糖通过多层表观遗传修饰诱导内皮表型持久改变，如EZH2上调增加抗氧化启动子（SOD和JunD）处抑制性H3K27me3沉积，驱动氧化应激和NF-κB激活。代谢性乳酸积累诱导蛋白乳酰化，IDH2在K272位点的乳酰化改变Cav1–eNOS相互作用，调节糖尿病条件下内皮eNOS活性和血管生成。溴结构域和末端外抑制剂apabetalone通过BRD4/P300/H3K27ac轴逆转病理表观遗传记忆，抑制NLRP3炎症小体介导的内皮焦亡并恢复ABCA1依赖性胆固醇代谢。糖尿病应激下内皮miR-126表达下调，解除对SPRED1的抑制，减弱MAPK信号和eNOS表达。高血糖还耗竭内皮微粒（EMPs）中的功能性miR-126，消除细胞间修复能力。
高血压是ED的另一主要原因。血管紧张素II（Ang II）选择性损伤冠状动脉内皮依赖性舒张并抑制保护性前列腺素生物合成。ABCB8介导的铁输出受损导致线粒体功能障碍，启动铁依赖性TGF-β信号轴驱动氧化应激和炎症。压力超负荷上调内质网蛋白Nogo-B表达，通过Mfn2促进内质网–线粒体偶联，增加钙通量和ROS产生。
2.2 脂质代谢重编程
2.2.1 脂质代谢重编程的概念
泡沫细胞形成不再被视为单纯脂质过度摄取导致的被动脂质溢出。斑块巨噬细胞响应局部微环境线索发生细胞内胆固醇和脂肪酸代谢重编程，从而获得持续性促炎表型。表观遗传调节因子将这些环境线索转化为长期代谢程序，如组蛋白去甲基化酶KDM2A刺激Src家族激酶FYN，促进持续脂质积累和炎症；核受体LXRα去磷酸化使巨噬细胞转变为抗炎状态并促进胆固醇排泄。脂质代谢物本身可作为信号分子：氧化固醇25-羟基胆固醇增加炎症和TLR4/NF-κB激活；而促消退脂质介质resolvin T4通过SR-BI清道夫受体增加胆固醇外流。TREM2受体激动改善细胞胆固醇处理和胶原沉积，增加斑块稳定性。非泡沫巨噬细胞中“炎症筏”微结构域为Toll样受体组装和激活提供超炎症平台。这种代谢重编程是可逆的，如阻断PGE2–EP2受体轴可恢复老年小鼠髓系细胞生物能量学。肝细胞特异性缺失核受体共抑制因子NCOR1可改变胆汁酸代谢，增加粪便甾醇排泄并显著减少小鼠AS。
2.2.2 胆固醇代谢
巨噬细胞通过多种清道夫受体（SRA、CD36、SR-BI、LOX-1和LRP1）内化聚集脂蛋白颗粒和修饰LDL。Nox2源性ROS在高胆固醇血症条件下刺激非特异性、受体非依赖性液相巨胞饮，促进泡沫细胞形成。SR-BI的Lys63连接多聚泛素化由E3泛素连接酶RNF128催化，防止溶酶体降解并促进再循环至质膜。脂质超载改变巨噬细胞代谢和功能，如miR-369-3p下调解除对琥珀酸受体GPR91的抑制，导致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和炎症小体驱动炎症加重。与LDL不同，高密度脂蛋白（HDL）的作用具有环境依赖性，在病理条件下可能失去动脉粥样硬化保护特性。肝ATF3通过SR-BI增加HDL摄取以促进胆固醇逆转运并减轻AS。矛盾的是，高HDL-C水平与ASCVD风险增加相关，可能是因为HDL更易发生氧化修饰，严重损害其抗动脉粥样硬化特性。
2.2.3 脂肪酸代谢
脂肪酸氧化（FAO）通过调节巨噬细胞极化和NLRP3炎症小体激活在AS中发挥双重作用，AMPK和PPAR信号是调节FAO的关键节点。二十二碳六烯酸（DHA）通过激活PPAR信号促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化并增加脂质代谢和胆固醇外流。巨噬细胞血管紧张素转换酶（ACE）上调PPARα表达，进一步增加FAO。
2.3 炎症级联反应
2.3.1 固有免疫
斑块巨噬细胞超越了传统M1/M2分类。高分辨率单细胞转录组分析显示连续谱系的不同亚型和状态，包括产生IL-1β和TNF的经典炎症细胞、TREM2+脂质相关泡沫细胞、凋亡巨噬细胞、SLAMF9+巨噬细胞和FCGBP+巨噬细胞。Lp(a)相关二酰基甘油通过TLR4/NF-κB途径促进巨噬细胞预激活，随后NLRP3炎症小体激活，驱动强效IL-1β分泌。TLR4/MyD88/NF-κB驱动的NLRP3激活导致多种炎症性细胞死亡形式。孟德尔随机化结合人类组织分析鉴定巨噬细胞源性溶酶体酸性脂肪酶（LIPA）为冠心病（CAD）的潜在因果驱动因素。树突状细胞（DCs）包括cDC1s、cDC2s和pDCs，摄取动脉壁抗原（如ApoB100衍生肽）并启动适应性免疫应答。中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进斑块进展，胆固醇负载巨噬细胞通过NLRP3炎症小体依赖性IL-1β分泌促进NET形成，NET相关组蛋白促进单核细胞黏附和积累。固有免疫细胞还可形成“训练免疫”，通过造血祖细胞及其髓系后代的协调代谢和表观遗传重编程维持。糖尿病中短暂高血糖诱导持久染色质重塑和Runx1依赖性炎症预启动。ox-LDL通过代谢重连（包括增加线粒体OXPHOS）促进训练免疫。氧化固醇受体LXRα将代谢改变与炎症基因位点组蛋白标记激活相联系。训练免疫是连接代谢应激、表观遗传记忆和持续血管炎症的核心机制。
2.3.2 适应性免疫
T和B淋巴细胞在AS调节中发挥复杂而精确校准的作用。Th1和Th17主要促动脉粥样硬化，部分B2细胞源性抗体也类似。Th2、调节性T细胞（Tregs）和产生天然IgM抗体的B1细胞通常提供保护。滤泡辅助T细胞（Tfhs）协调B细胞抗体类别转换。然而，跨物种比较单细胞RNA-seq分析凸显人类疾病与小鼠模型间的显著差异：人类斑块富含T细胞，显示IFN-γ产生和T细胞耗竭特征，并持续克隆扩增ApoB特异性CD4+ T细胞。单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）将这种克隆扩增表征为外周耐受性破坏。特定ApoB表位（如p18）在健康个体中主要诱导保护性Foxp3+调节性T细胞，但这些ApoB反应性CD4+ T细胞在疾病进展中从保护性Tregs逐渐转化为致病性混合表型效应细胞。CCR5+T-bet+Foxp3+效应T细胞亚群利用CCR5特异性归巢至动脉粥样硬化主动脉并驱动AS。抗ApoB自身抗体表现出独特的IgG和IgM相关免疫特征。斑块TCR与病毒表位和血管自身抗原交叉反应，通过分子模拟放大局部自身免疫反应。局部cDC1s通过STING依赖性方式激活Th1和CD8 T细胞。CD40–CD40L轴驱动白细胞募集，内皮表达的CD40L作为关键促动脉粥样硬化黏附受体。心肌梗死（MI）等远端系统性事件可触发警报素释放，激活B细胞产生靶向斑块新抗原的致病性IgG抗体。斑块微环境中失调的糖酵解代谢损害浸润性初始CD4+ T细胞功能，限制其调节反应能力。
2.4 血管平滑肌细胞可塑性
单细胞和染色质可及性分析进展转变了对VSMC可塑性的理解。人类冠状动脉单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq）绘制了超过32万个可及位点，识别了平滑肌细胞（SMC）转变状态中的关键调控元件。生物信息学反卷积揭示动脉粥样硬化病变中存在多种间充质细胞群体，包括经典和调节型SMC亚表型。VSMC转变不仅涉及收缩状态丧失，还涉及过度增殖过程。谱系追踪显示AS中SMC源性细胞表现出肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定、逃避衰老和过度增殖，致癌突变如KrasG12D可加速此表型转换。这些谱系转变由多层表观遗传调控网络协调。PRMT1通过表观遗传维持myocardin表达和分化收缩状态。病理应激下，PRDM16作为关键转录因子，通过占据染色质并抑制合成位点激活标记来抑制合成型SMC表型；其缺失在所有SMC亚型中诱导合成程序。相反，组蛋白甲基转移酶SUV39H1通过调节H3K9me3动态甲基化驱动去分化。人类特异性长链非编码RNA INKILN与MKL1和USP10相互作用，激活VSMC促炎基因程序。
最终，VSMCs通过复杂的微环境串扰分化为对斑块命运具有相反后果的不同表型。高脂应激和NOTCH通路失活触发经典两步转化：首先VSMCs采用去分化“调节”状态，随后成为吞噬性巨噬细胞样细胞。人类斑块单细胞转录组数据显示ChemR23受体在收缩型VSMCs中表达最高，在合成型中显著降低，其缺陷促进VSMC向巨噬细胞样泡沫细胞转化。转录因子HOXA1通过上调KLF4表达和增加NF-κB p65信号加速此不良变化。相反，中间分化状态的细胞通过分泌CCN2等基质细胞蛋白减少内质网应激和脂质摄取，促进更稳定的斑块表型。昼夜节律基因ARNTL也被鉴定为新型调节因子，沉默ARNTL可减弱增殖并增加收缩标记物表达。斑块易损性由这些多样化、表观遗传驱动的命运之间的动态平衡决定。
2.5 微生物组–血管轴
肠道和口腔微生物组构成AS中的“微生物组–血管轴”。CVD患者中常见肠道菌群失调，表现为口腔相关或致病菌丰度增加，产短链脂肪酸有益菌属丰度降低。这些微生物产生促动脉粥样硬化代谢物，最显著的是三甲胺-N-氧化物（TMAO），以及脂多糖（LPS）等内毒素，并系统性调节与氧化应激和DNA修复相关的宿主基因表达程序。微生物代谢物和内毒素促进ED、激活巨噬细胞NLRP3炎症小体和NF-κB信号、增加血小板反应性和血栓风险。口腔微生物组也可独立于肠道微生物组影响该轴，牙周病原体牙龈卟啉单胞菌可通过上调肝含黄素单加氧酶3（FMO3）表达增加血浆TMAO水平，构成口腔–肝–TMAO通路。然而，该循环的致病效应是数量性的而非绝对性的，一项大型前瞻性队列研究显示，在TMAO水平长期较低的素食成人中，18年随访期间缺血性心脏病发病率仍显著，TMAO轴减弱仅带来约22%相对风险降低，提示TMAO非依赖性机制（包括Lp(a)、克隆造血和血管钙化）也至关重要。
3 治疗干预
积极治疗各种促动脉粥样硬化状态是预防ASCVD事件的重要策略。强化降脂、严格血压控制和血糖控制可抑制AS进展。临床医生还必须管理促进AS的疾病和危险因素，包括血脂管理、炎症控制和免疫调节。
3.1 当前治疗干预
3.1.1 生活方式干预
生活方式干预是AS一级和二级预防的基石。饮食调整：减少饱和脂肪和钠摄入，增加不饱和脂肪、膳食纤维、水果、蔬菜和全谷物摄入。根据美国心脏协会（AHA）“Life's Essential 8”指南，饮食调整是降低ASCVD风险的关键指标之一。体力活动：建议每周至少150分钟中等强度有氧运动，并加入力量训练，可改善心肺功能、帮助体重管理和血压控制。戒烟限酒：吸烟是AS重要的可改变危险因素，AHA指南强调戒烟是降低ASCVD风险的关键生活方式指标。压力管理：慢性压力是CVD危险因素之一，冥想、瑜伽和深呼吸等放松技术可有效缓解精神压力。
3.1.2 药物治疗
药物在管理AS、控制危险因素、维持斑块稳定和预防主要心血管事件中发挥重要作用。
3.1.2.1 降脂药物
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，不仅降低LDL-C，还稳定动脉粥样硬化斑块并发挥抗炎作用。胆固醇吸收抑制剂如依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收降低LDL-C，常与他汀联合使用。抗PCSK9单克隆抗体通过抑制PCSK9蛋白降解LDL受体，在他汀基础上有效降低LDL-C水平50%–60%，并改善ASCVD患者预后。靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）英克司兰（inclisiran）在ORION试验中显著降低LDL-C（50%），并显示出抗炎作用和斑块去脂化潜力。第三代靶向PCSK9的小结合蛋白lerodalcibep在3期试验中安慰剂校正LDL-C降低56.2%，安全性良好。抗血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗evinacumab显著降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者LDL-C，并减少心血管事件。靶向ANGPTL4的单抗MAR001显著降低甘油三酯（TG）和残粒胆固醇水平。靶向ox-LDL清道夫受体LOX-1的拮抗剂MEDI6570可降低可溶性LOX-1和IL-6水平。Bempedoic acid抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），在CLEAR Outcomes试验中安全有效降低他汀不耐受患者MACEs。靶向ApoC-III的反义寡核苷酸（ASOs）volanesorsen和olezarsen显著降低TG水平，但ESSENCE-TIMI 73b试验显示olezarsen未减少非钙化冠状动脉斑块体积。
3.1.2.2 抗糖尿病治疗
二甲双胍通过激活AMPK发挥多靶点抗AS作用，改善内皮功能、减少炎症和氧化应激。UKPDS研究证实其降低大血管并发症风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）通过促进冠脉斑块向稳定表型转变，增加纤维帽厚度并逆转斑块体积。吡格列酮作为PPAR-γ激动剂，上调ABCA1和ABCG1促进胆固醇外流，PERISCOPE试验显示其使PAV轻度下降。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在SELECT、SUSTAIN-6和LEADER等CVOT中显著降低MACEs风险，影像研究显示其直接调节斑块负荷。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is）主要作为具有心血管安全性的降糖药物，而非确定的抗动脉粥样硬化治疗。
3.1.2.3 抗高血压治疗
钙通道阻滞剂（CCBs）如氨氯地平具有高亲脂性，发挥膜抗氧化作用。CAMELOT试验显示氨氯地平减少不良心血管事件并减缓PAV进展。ACE抑制剂如雷米普利在HOPE试验及其SECURE亚研究中显示剂量依赖性地抑制颈动脉内膜中层厚度（CIMT）进展。
3.1.3 血运重建策略
3.1.3.1 经皮介入治疗
冠状动脉狭窄的介入治疗通过置入支架或球囊扩张恢复血流。药物洗脱支架是常用方法，自组装涂层技术提供更薄、结合力更强、更生物相容的选择。新型生物可吸收支架（铁基IRONMAN II和聚左旋乳酸基FUTURE-III）在关键疗效终点上与当代药物洗脱支架非劣效。外周血管介入方面，颈动脉支架置入术（CAS）在无症状患者中未见优于现代药物治疗，在有症状颈动脉狭窄中与颈动脉内膜切除术（CEA）相比颅神经损伤、血肿和感染风险较低。下肢动脉疾病中，药物洗脱技术在膝下慢性肢体缺血中显示优越性，SIRONA试验显示西罗莫司涂层球囊在股腘动脉疾病中12个月临床结局不劣于紫杉醇涂层球囊。
3.1.3.2 外科治疗
冠状动脉旁路移植术（CABG）是左主干CAD、SYNTAX评分>22的多支病变及糖尿病患者的首选血运重建策略。颈动脉内膜切除术（CEA）仍是症状性颈动脉狭窄≥50%–99%的标准血运重建策略，对无症状狭窄（≥60%–99%）在围手术期卒中/死亡风险<3%的特定患者中推荐。
3.2 新型治疗干预
3.2.1 基因治疗
3.2.1.1 反义寡核苷酸（ASOs）
ASOs由单链DNA组成（通常含13–20个核苷酸），与靶mRNA结合形成双链复合物，被RNase H1切割，抑制蛋白质合成。靶向ANGPTL3的vupanorsen在2b期试验中显著降低non-HDL-C和TG，但因肝脂肪分数增加和肝酶升高安全性问题而终止开发。靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]的pelacarsen可剂量依赖性降低Lp(a)水平最高达80%。
3.2.1.2 小干扰RNA（siRNAs）
靶向ANGPTL3的solbinsiran在2期试验中显著降低apoB和LDL-C；zodasiran在ARCHES-2和GATEWAY试验中显著降低TG和LDL-C。靶向Lp(a)的olpasiran、zerlasiran和lepodisiran均为GalNAc偶联siRNA，分别实现>95%、>80%和最高97%的Lp(a)降低。
3.2.2 免疫治疗
3.2.2.1 靶向炎症因子
靶向IL-1β和IL-6的单抗可抑制炎症反应。Ziltivekimab（抗IL-6配体）在RESCUE试验中降低hsCRP和炎症/血栓生物标志物。Canakinumab（抗IL-1β）在CANTOS试验中减少复发性心血管事件，但增加致命感染风险。低剂量IL-2在IVORY试验中增加调节性T细胞水平并减少ACS患者动脉炎症。
3.2.2.2 免疫检查点调节的潜在心血管风险
免疫检查点抑制剂（ICIs）可能扰乱血管免疫稳态并加速动脉粥样硬化。临床和机制证据显示ICI暴露与AS相关心血管事件增加和斑块体积更快增长相关。斑块中PD-1、CTLA4、LAG3等检查点相互作用活跃。检查点调节不应被视为ASCVD中普遍有益的免疫策略。
3.2.2.3 趋化因子靶向免疫治疗
趋化因子通路调节白细胞募集、巨噬细胞定位、内皮激活和T细胞极化。CCR2阻断单抗MLN1202在2期研究中降低hsCRP水平。但趋化因子信号高度依赖环境，广谱阻断可能有害，需要细胞特异性、时间控制或相互作用选择性设计。
3.2.3 基因编辑治疗
3.2.3.1 靶向LDLR基因
NGGT006（AAV载体携带优化人类LDLR基因）在HoFH患者中，最高剂量组实现LDL-C从11.17降至0.28 mmol/L（约97.5%降低），但较低剂量未产生有意义的LDL-C降低。
3.2.3.2 靶向ANGPTL3基因
CTX310（LNP配方的CRISPR-Cas9）在1期试验中，最高剂量组平均降低ANGPTL3水平79.7%和73.2%，表明肝基因编辑成功。
3.2.3.3 靶向PCSK9基因
VERVE-101因安全性问题终止开发。VERVE-102在1b期试验中1.0 mg/kg剂量降低PCSK9水平88%、LDL-C 62%，持续至少1年。YOLT-101在6例HeFH患者中最高剂量组实现24周PCSK9降低74.4%、LDL-C降低52.3%。
3.2.4 细胞治疗
3.2.4.1 间充质干细胞（MSCs）
MSCs具有自我更新、多向分化、免疫调节和组织修复能力。实验研究表明其可调节炎症信号、促进血管修复和减少斑块形成，但临床证据有限，目前应视为研究性策略。
3.2.4.2 CAR-Treg细胞治疗
抗氧化LDL特异性CAR-Tregs在体外减少巨噬细胞泡沫细胞形成，在AS倾向小鼠中减轻斑块发展，但仍处于临床前早期阶段，面临Treg稳定性、特异性归巢、GMP级制造和长期安全性等转化挑战。
3.2.4.3 诱导多能干细胞（iPSCs）
iPSCs可分化为内皮细胞、VSMCs、巨噬细胞样细胞和心肌细胞。其在AS中的直接治疗作用尚未确立，但iPSC来源血管细胞为疾病建模、机制验证和药物筛选提供人类平台。9p21.3 CAD风险位点通过单倍型编辑iPSC来源VSMCs显示促进AS样表型和血管钙化。
3.3 正在进行的临床试验
3.3.1 脂质相关靶点
PCSK9靶点：VICTORION-PLAQUE（NCT05360446）评估inclisiran对总冠脉粥样硬化体积的影响。AZURE-Outcomes（NCT07000357）评估口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780对MACE的影响。ARO-DIMERPA（NCT07223658）评估双功能RNAi疗法同时沉默PCSK9和APOC3。EPI-001和EPI-001T（ChiCTR2400081208、ChiCTR2500114949）利用表观遗传沉默技术靶向PCSK9。STX-1150（NCT07428473）是CRISPR表观遗传沉默器，通过LNP递送mRNA编码ELXR效应子和靶向PCSK9的gRNA，在不改变DNA序列的情况下减少PCSK9转录。
Lp(a)靶点：OCEAN(a)-Outcomes（NCT05581303）评估olpasiran。Lp(a) HORIZON（NCT04023552）评估pelacarsen。ACCLAIM-Lp(a)（NCT06292013）评估lepodisiran。CTX320 FIH（ACTRN12623001095651）评估靶向LPA的CRISPR-Cas9。
Bempedoic acid：CLEAR HIV试验（NCT05488431）评估其在HIV阳性个体中对动脉炎症和冠脉斑块组成的影响。
3.3.2 免疫治疗相关临床试验
IL-6单抗：ZEUS试验（NCT05021835）显示ziltivekimab未减少主要MACE终点，但HERMES和ARTEMIS试验仍在进行。NCT07276282评估ziltivekimab对急性MI患者PAV的影响。IL-1靶向药物：NCT06691217（TET2-CHIP）评估canakinumab在TET2突变克隆造血患者中的作用。NCT05177822评估anakinra预防心衰。低剂量IL-2：NCT05975554利用scRNA-seq评估斑块Treg基因特征；NCT06427694（IVORY-FINALE）进行观察性随访。其他抗炎干预：NCT05503225评估低剂量秋水仙碱治疗颅内动脉粥样硬化；NCT06572267评估meplazumab对高血管周围脂肪衰减CAD患者的影响。
3.3.3 细胞治疗相关临床试验
NCT07137104评估异体脐带MSCs（HeXell-2020）在稳定型CAD中的安全性和初步有效性。NCT07347197（EMERALD）评估异体iPSC来源心肌细胞球体在射血分数降低心衰患者中的心内膜递送。
4 挑战与未来方向
4.1 转化障碍
AS药物研究中，临床前结果与人体临床试验疗效存在差异。基因修饰小鼠模型无法完全重现人类疾病的致命表型，极少发生自发性斑块破裂或急性血栓事件。小鼠斑块通常呈稳定表型，缺乏人类薄纤维帽AS的“易损”特征。小鼠对冠状动脉AS具有天然抵抗，病变多发生于主动脉和颈动脉。多数临床前研究仅使用雄性动物，性别是斑块表型和临床病程的重要决定因素。
4.2 技术驱动解决方案
纳米技术可实现药物精准递送和斑块稳定，如级联酶纳米反应器清除ROS，血小板膜修饰M2巨噬细胞细胞外囊泡增强斑块靶向能力。微生理系统（“芯片上动脉粥样硬化”）模拟人体血管三维结构和血流动力学环境，实现单核细胞外渗和泡沫细胞形成研究。空间转录组学和蛋白质组学保留组织分子表达空间背景，揭示巨噬细胞亚型在纤维帽和坏死核心边界区域的逐渐转分化。质谱成像技术整合多模态空间组学。AI已融入AS研究，从图像诊断到风险预测和基础研究，深度学习算法实现自动斑块分割、钙化评分和高危特征检测。
4.3 临床实施
缺乏反映AS特定病理过程的生物标志物。NICI尚无临床影像或血液生物标志物，CCTA衍生的血管周围脂肪衰减指数可作为替代指标。训练免疫目前仅能通过单核细胞细胞因子分泌功能或表观遗传分析研究。联合治疗策略需合理设计以实现不同致病通路的同时干预，孟德尔随机化分析显示同时抑制LDL-C、Lp(a)和IL-6通路可将冠心病风险降低约30%。监管科学和卫生经济学方面，需要验证与临床事件强相关的替代终点以加速药物开发，AI斑块定量和放射转录组学正在推进斑块表征。生物制剂、基因治疗和细胞产品价格昂贵，公平可及依赖于基于价值的定价和简化制造。
5 结论
AS已从脂质贮积性疾病转变为由血管、免疫、代谢和神经系统相互作用塑造的系统性疾病。这些见解正转化为不同疗法：抗炎单抗、靶向PCSK9、ANGPTL3和Lp(a)的RNA策略，以及早期细胞和基因编辑方法。未来AS管理正走向综合风险评估，临床风险分层需超越单一指标，整合脂质、炎症和多组学标志物。治疗上，未来临床成功将依赖于通过整合多基因风险评分、单细胞转录组特征和斑块影像表型为个体患者选择定制联合方案。尽管挑战仍存，新兴技术和机制见解的持续进展正稳步推动AS向个体化精准治疗转变。
