2型糖尿病风险老年人海马亚区体积与空间记忆表现的关联研究

《Hippocampus》：Hippocampal Subfield Volumes and Spatial Memory Performance in Older Adults At-Risk for Type 2 Diabetes

　　

摘要专业翻译 存在2型糖尿病（T2D）风险的老年人，由于海马代谢受损，更可能经历加速的认知老化和神经退行性变。然而，T2D风险因素、脑体积（即灰质、白质、海马亚区）与海马依赖功能（即空间模式分离，空间记忆的一个组成部分）之间的精确关系仍未得到探索。为探究这些关系，本横断面研究纳入60名存在T2D风险的老年人（如高BMI或升高的A1c水平），完成了一项基于触摸屏的空间模式分离行为任务——试次独特性延迟非匹配位置任务（TUNL），并接受磁共振成像（MRI）扫描。研究人员利用HippUnfold对高分辨率T1加权图像中的海马进行分割。研究人员发现，A1c水平与齿状回（DG）和角膜氨区（CA）2的体积呈正相关，表明较高的A1c与较大的海马亚区体积相关。此外，TUNL准确性与灰质及特定海马亚区体积（即下托、CA1和CA4）相关，较大的体积与更好的空间记忆表现相关。理解T2D风险中的早期结构变化，有助于进一步表征与代谢功能障碍相关的脑健康变化。

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一、研究背景与研究目的

全球超过8亿人患有糖尿病，其中90%–95%为2型糖尿病（T2D）。T2D是一种以慢性高血糖和胰岛素抵抗为特征的进行性代谢疾病，通常由能量摄入与消耗失衡引起。荟萃分析结果表明，T2D患者发展为阿尔茨海默病的风险增加56%。T2D中灰质萎缩早期出现在前额叶皮层和海马，同时伴随关键纤维束（如扣带）白质减少。这些结构变化由慢性高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激和神经炎症的复杂相互作用驱动。近期证据表明，在T2D临床诊断之前即存在类似的脑结构和功能缺陷。前驱糖尿病（定义为血糖水平高于正常）与脑体积呈负相关，认知障碍的患病率从健康状态到前驱糖尿病再到T2D逐渐增加。海马由多个功能各异的亚区组成——角膜氨区（CA）、齿状回（DG）和下托——每个亚区具有独特的记忆功能、细胞组成和病理易感性。量化这些亚区体积可为认知衰退提供有价值的生物标志物。尽管T2D中CA、DG和下托体积下降，但葡萄糖代谢如何影响T2D风险老年人的海马亚区体积和功能仍不清楚。这是首项探究血浆葡萄糖水平与白质、灰质和海马亚区体积及空间记忆表现之间关联的研究。研究人员假设，较高的A1c水平（T2D风险）与灰质、白质和海马亚区体积减少及空间记忆表现较差相关。

二、研究设计与关键方法

本研究为横断面研究，数据来自一项随机对照试验（RCT；clinicaltrials.gov: NCT05229705）的基线数据，该试验探究运动干预对T2D风险老年人脑结构和认知功能的影响。研究于2022年5月至2023年11月在加拿大安大略省伦敦市招募参与者。纳入标准包括：社区居住、年龄60–80岁、至少一项T2D风险因素（BMI>25、空腹血糖[FPG]水平6.1–6.9 mmol/L、A1c水平6.0%–6.4%或CANRISK评分>21）、简易精神状态检查（MMSE）评分>24/30、日常生活独立活动（IADL）量表评分>6/8、视力至少20/40、英语流利。最终纳入60名符合条件的参与者。研究采用的主要技术方法包括：基于触摸屏的空间模式分离行为任务——试次独特性延迟非匹配位置任务（TUNL），用于评估空间模式分离能力；3.0T西门子Magnetom Prisma磁共振扫描仪采集高分辨率三维T₁加权全脑结构影像（体素大小0.8×0.8×0.8 mm）；FMRIB软件库（FSL）依据ENIGMA协议分析总脑体积和颅内体积（ICV）；HippUnfold（版本1.3.0）进行海马自动分割，采用卷积U-Net神经网络（nnUNet）进行组织分类、拉普拉斯坐标进行海马计算性展开和参考定位，并从3D BigBrain组织学图谱获取亚区标签。统计方法包括G*Power先验功效分析、Shapiro–Wilk正态性检验、重复测量方差分析（ANOVA）及Bonferroni事后校正、偏相关分析（控制年龄、性别、MoCA评分和ICV）。

三、研究结果

3.1 描述性特征

共有151名参与者通过电话接触，其中72人被邀请参加基线评估以确定资格。本二次分析纳入60名符合条件并入选RCT的参与者基线数据。样本中女性占63.33%，平均年龄70.97岁（SD=5.22），BMI和CANRISK评分超过既定T2D风险阈值，而血糖水平低于前驱糖尿病阈值。

3.2 A1c与脑体积的相关性

51名参与者完成MRI扫描。控制年龄、性别、MoCA评分和ICV后，较高的血糖水平与较大的海马体积相关，表现为A1c水平与双侧DG（r=0.396, p=0.006）和CA2（r=0.292, p=0.049）、左侧DG（r=0.353, p=0.016）、右侧DG（r=0.408, p=0.005）和CA2（r=0.318, p=0.031）体积呈正相关。其他脑体积与A1c水平无显著相关。

3.3 A1c与空间记忆表现的相关性

控制年龄、性别和MoCA评分后，A1c水平与空间记忆准确率或反应时间变量之间未观察到显著相关性。

3.4 脑体积与空间记忆表现的相关性

分离0条件下的准确率与灰质（r=0.324, p=0.041）、双侧海马（r=0.400, p=0.012）、下托（r=0.339, p=0.032）和CA4（r=0.351, p=0.025）、左侧海马（r=0.396, p=0.010）、下托（r=0.342, p=0.029）和CA1（r=0.306, p=0.049）、右侧海马（r=0.377, p=0.016）、下托（r=0.325, p=0.038）和CA4（r=0.451, p=0.003）体积呈正相关。分离2准确率与右侧海马体积呈正相关（r=0.318, p=0.046）。未发现脑体积与TUNL反应时间之间的显著相关性。

3.5 TUNL表现的验证

重复测量ANOVA显示TUNL条件对平均准确率（F(2,106)=95.249, p<0.001, partial η²=0.64）和反应时间（F(2,104)=6.098, p=0.003, partial η²=0.105）存在显著主效应。事后配对比较显示，分离0条件准确率最低，分离4条件最高；分离0反应时间显著长于分离4。

四、讨论与结论

本研究探讨了T2D风险老年人代谢健康与脑结构和功能之间的复杂相互作用。研究发现T2D风险与海马结构差异相关，但这些结构差异未反映在空间记忆表现中。较高的A1c水平与DG和CA2体积增大相关，这一结果出乎意料，可能与海马亚区定义差异、饮食行为、食欲调节和奖赏处理等因素有关。A1c与空间记忆之间缺乏关联可能反映胰岛素信号与海马葡萄糖代谢之间的复杂关系，也可能因为参与者血糖处于正常范围内，在血糖谱系的低端或糖尿病临床前期阶段可能无法检测到关联。较大的灰质和海马体积与空间模式分离任务中较高准确率相关，特别是在最具挑战性的分离0和分离2条件下，表明双侧海马和灰质区域通过涉及空间定位、感觉整合和决策的网络参与区分相似空间刺激。研究局限性包括：HippUnfold分割方法仍需进一步验证、视觉质量控制由单一研究者执行、TUNL范式尚未在人类中正式验证、偏相关分析未进行多重比较校正、横断面设计无法推断因果关系。研究结论指出，在T2D风险升高的老年人中，代谢变异与海马亚区结构相关，但不直接与空间模式分离表现相关，提示结构脑差异可能在早期代谢失调期间先于可测量的认知效应出现。未来需要纵向研究和功能神经影像学研究，以确定结构差异何时及在何种条件下转化为功能损伤，并阐明海马亚区（如CA4、下托）及连接皮层区域在代谢风险条件下对空间模式分离的贡献。