自主运动缓解青春期前后社会隔离对雄性小鼠情绪识别能力及催产素系统的影响

《Journal of Neuroendocrinology》：Voluntary exercise mitigates the effects of peri-adolescent social isolation on emotion recognition and the oxytocinergic system in male mice

　　

摘要专业翻译 社会隔离，尤其是青春期阶段的社会隔离，已知会影响认知、情绪及社交行为，并影响大脑调节系统如下丘脑催产素能系统。有趣的是，近期证据表明运动可通过激活催产素能系统发挥有益的行为效应。研究人员将断乳雄性小鼠分为单笼饲养或群居饲养，并分别提供冰屋或转轮直至实验结束。在上述实验条件下饲养12周后，研究人员对小鼠进行了多种行为学测试，以评估社交行为的不同维度（社交性、社会识别和情绪辨别）、焦虑水平及空间记忆。研究还评估了青春期前后社会隔离和自主跑轮活动对催产素能系统的影响。研究人员发现，青春期前后社会隔离增强了雄性小鼠的社交探究行为（社交反弹效应）并损害了情绪辨别能力，但未影响社会新奇性识别、空间记忆或焦虑样行为。社会隔离还减少了小鼠下丘脑室旁核（PVN）中催产素能神经元的数量，但视上核（SON）中未见此变化，且循环催产素（OXT）水平未受影响。自主运动可防止社会隔离诱导的情感状态辨别缺陷，并提高血浆催产素水平，但不改变催产素能神经元的数量。研究结果表明，青春期前后隔离尤其损害社会情感辨别能力及催产素能系统，而这些损害可由自主运动缓解。这提示运动可能通过改善催产素能信号传导来减轻隔离诱导的情绪辨别缺陷。

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一、研究背景与研究目的

社交互动对个体的生存以及身心健康的维持至关重要，它不仅有助于获取关键资源，还促进社会组织和合作。社会隔离，尤其是发生在青春期这一关键发育窗口期的隔离，会对认知、情绪和社交行为产生深远影响，并涉及大脑调节系统尤其是下丘脑催产素能系统的改变。催产素（OXT）常被称为“社交肽”，最初因其在母性联结中的作用而被研究，但越来越多的证据表明它更广泛地调节社交行为，包括社会联结、社交刺激的检测与辨别、对社交情境的适当反应以及近年发现的共情样行为。已有研究表明催产素可增强小鼠的观察性恐惧，提示催产素能系统介导情绪传染。然而，社会隔离如何调节小鼠识别并对同种个体情绪状态做出反应的能力，目前尚不清楚。

青春期是社交经验和神经回路成熟共同塑造社交行为的关键窗口期。在这一时期，小鼠表现出比成年期更强的社交偏好，凸显了社交输入的重要性。青春期社会隔离已被证明可诱导随后与同种个体接触时的过度社交行为，并影响社会认知，包括社会识别记忆缺陷。然而，社会隔离诱导社交行为缺陷的机制仍知之甚少。在中枢水平，已有研究报道社会隔离下调催产素能系统，但文献中存在大量不一致之处：一些研究显示雄性和雌性大鼠室旁核（PVN）中催产素神经元数量减少，另一些研究则报道隔离后PVN中催产素表达增加；外周水平上，社会隔离对大鼠和草原田鼠循环催产素水平的影响也存在性别和物种差异。

有趣的是，自主运动可以调节催产素能系统，提示催产素可能作为一种“运动因子”（exerkine）介导运动的有益效应。已有报道表明运动可增加人类和小鼠的催产素水平。在啮齿类动物行为方面，运动经常被认为可减少焦虑和抑郁样行为，提高学习表现和社交行为，尤其是共情样行为。值得注意的是，跑台运动已被证明可通过激活从PVN到腹侧纹状体的催产素通路来改善应激诱导的抑郁样症状，提示运动对行为的有益效应至少部分涉及催产素能系统。因此，运动可被视为一种潜在的预防/治疗方法来对抗隔离诱导的不良效应。

基于上述背景，本研究旨在探讨青春期前后社会隔离对焦虑、空间记忆以及社交行为不同维度（社交性、社会识别和情绪辨别）的影响，这些维度对充分的社交互动至关重要且依赖于催产素能系统。同时，研究还评估了运动通过保持催产素能系统的完整性来减轻社交剥夺缺陷的潜在有益效应。

二、研究内容与主要结论

本研究将35只三周龄雄性C57BL/6J小鼠自断乳起分为群居或单笼饲养，并分别提供冰屋（作为最低限度环境丰富）或转轮（自主运动），形成四个实验组：群居久坐组、群居运动组、隔离久坐组、隔离运动组，维持12周后进行行为学测试和催产素能系统评估。研究发现：青春期前后社会隔离增强了雄性小鼠的社交探究行为（社交反弹效应），损害了情绪辨别能力，但未影响社交性、社会新奇性偏好、空间记忆或焦虑样行为；社会隔离减少了PVN中催产素能神经元的数量，但不影响SON，也不改变循环催产素水平；自主运动可防止社会隔离诱导的情绪辨别缺陷，并提高血浆催产素水平，但不改变催产素能神经元数量。这些结果表明，青春期前后隔离尤其损害社会情感辨别能力和催产素能系统，而自主运动可缓解这些缺陷，可能通过改善催产素能信号传导实现。

三、主要关键技术方法

研究人员使用了以下关键技术方法：将断乳雄性C57BL/6J小鼠（购自法国Janvier Laboratories）随机分为群居或隔离饲养，并提供冰屋或转轮形成四组实验条件，持续12周；采用高架十字迷宫（EPM）评估焦虑样行为；采用三箱社交测试（3CT）评估社交性和社会新奇性偏好；采用情绪辨别测试（EDT）评估对受应激同种个体与中性个体的辨别偏好；采用物体位置记忆（OLM）测试评估空间记忆；采用免疫组织化学技术结合QuPath软件定量分析PVN和SON中催产素阳性（OXT?）神经元数量；采用cFos-OXT双重免疫荧光染色评估PVN神经元激活状态；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆催产素水平；采用核磁共振（NMR）测量脂肪质量；使用双因素方差分析（housing × exercise）进行统计比较。

四、研究结果

4.1 代谢参数

社会隔离和自主运动均独立降低体重，群居久坐组体重最高，隔离运动组最低。运动和社会隔离均显著增加食物摄入量，隔离久坐组食物摄入量也高于群居久坐组。运动大幅降低脂肪质量，但在运动小鼠中，社会隔离反而促进脂肪积累。

4.2 社交行为

三箱社交测试中，所有组别均表现出对陌生小鼠的显著偏好（社交性正常），也均能优先与新异小鼠互动（社会新奇性偏好正常），表明长期社会隔离或运动未改变社交动机和短期社会识别记忆。但在社交性阶段，隔离小鼠对两种刺激的总探究时间显著多于群居小鼠，独立于运动因素，提示社交反弹效应。

情绪辨别测试中，群居久坐组和群居运动组均优先与受应激小鼠互动，而隔离久坐组未表现出对受应激小鼠的优先互动（情绪辨别受损），但隔离运动组仍表现出对受应激小鼠的偏好，表明自主运动可防止社会隔离诱导的情绪辨别缺陷。隔离小鼠同样表现出对两种刺激总探究时间增加。

4.3 非社交行为

物体位置记忆测试中，所有组别均能优先探索移位物体，短时空间记忆未受社会隔离或运动影响。高架十字迷宫中，运动降低了小鼠在开放臂的时间百分比（即增加了焦虑样行为），但社会隔离无此效应；各组运动距离无差异。旷场实验中，运动和社会隔离均未改变在中心区域的时间百分比。

4.4 催产素能系统

社会隔离显著减少了PVN中OXT?神经元数量，这一减少主要局限于PVN前部，后部仅呈趋势；SON中OXT?神经元数量无显著变化。DAPI染色显示各组细胞总数无差异，排除细胞丢失因素。隔离小鼠PVN中cFos?神经元数量高于群居小鼠，但cFos?/OXT?双阳性神经元比例无组间差异。运动显著提高了血浆催产素水平，独立于饲养条件，而社会隔离未显著影响循环催产素水平。

五、讨论与结论

本研究表明，青春期前后社会隔离在雄性小鼠中诱导了情绪辨别方面的社交缺陷，而未损害社交性、社会新奇性辨别、空间记忆或焦虑样行为。这些社交缺陷与PVN中OXT?神经元数量明显减少相关，但SON中未见此变化。当给予自断乳起即遭受社会隔离的动物自主运动机会时，运动可防止情绪辨别缺陷并提高血浆催产素水平，而不改变下丘脑催产素神经元数量。研究结果揭示情感状态辨别对社会隔离的有害效应尤为敏感，而运动可以保持情绪辨别能力，两者均涉及催产素能系统的相反影响。

青春期社会隔离对社交情绪处理产生了强烈而持久的影响。隔离小鼠表现出的情绪辨别受损和社交探究增加与青春期（而非成年期）隔离后出现的过度社交表型一致。这种增强的社交驱力可能反映了社交线索处理方式的改变，而非普遍的社交缺陷。与较短或限时青春期隔离研究报道的社交记忆损伤不同，本研究从断乳到成年的长期隔离未观察到此类缺陷，这种差异可能反映了慢性隔离范式触发了代偿机制，优先保留更基本的社交功能（如社交性和社会新奇性偏好），同时削弱更复杂的社交情绪过程（如社交情感偏好）。观察到的情绪辨别受损伴随社交探究增加，可能反映了社交线索整合的改变而非社交认知的全面缺陷。

运动可防止社会隔离诱导的情绪辨别缺陷，与运动增强社交情绪行为（包括共情样反应）的证据一致。在机制层面，这种保护效应可能涉及催产素信号传导的调节：隔离降低了PVN中的催产素神经元，而催产素是跨脑区（如岛叶皮层或中央杏仁核）情绪辨别的关键调节因子。支持这一假设的是，运动增加了循环催产素水平，提示增强的催产素信号传导可能代偿了与催产素神经元减少相关的隔离诱导情绪辨别缺陷。社会隔离选择性减少PVN而非SON中的催产素细胞数量，提示PVN可能对发育期社交剥夺尤为敏感。运动未诱导PVN中催产素神经元激活，但运动小鼠循环催产素水平更高，这种差异可能归因于小鼠的夜间活动期和运动诱导的cFos PVN表达的瞬时性，提示运动诱导外周催产素可用性或分泌的持久变化。

本研究的局限性在于仅纳入雄性受试者，无法确定所研究的机制和效应是否适用于雌性。已有报道表明催产素系统在性别间存在差异调节，未来纳入雌性受试者的研究将有助于评估潜在的性别差异。

总体而言，研究结果支持青春期社会隔离作为一种慢性应激源，选择性地破坏高阶社交情绪处理（如情绪辨别），同时保留非社交和更基本的社交功能（如社交性和社会新奇性偏好）。这一表型与对社交信息整合至关重要的下丘脑催产素回路改变相关。重要的是，自主运动作为一种调节因素，能够恢复社交情绪功能，可能通过影响催产素信号传导实现。这些结果共同强调了环境丰富在塑造早期社交剥夺长期后果中的重要性，对预防与早期生活社交应激相关的神经精神疾病具有潜在应用价值。