基于家庭夜间经皮CO2（PtcCO2）纵向监测在肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中的可行性及其与标准呼吸指标关系的初步队列研究

《Muscle & Nerve》：Feasibility of Longitudinal Home Monitoring of Nocturnal Transcutaneous CO2 and Relationship to Standard Respiratory Measures in Patients With ALS: A Pilot Cohort Study

　　

肌萎缩侧索硬化（ALS）导致呼吸肌无力，引起低通气、二氧化碳（CO₂）潴留及慢性高碳酸血症性呼吸衰竭。在这项初步研究中，研究人员对日间及家庭夜间CO₂进行了为期12个月的评估，以追踪呼吸功能进展、确定其与替代呼吸指标的关系，并评估无创通气支持的影响。研究从美国东北部两个中心招募了因ALS导致用力肺活量（FVC）低于预计值90%的成人。受试者在每3个月一次的标准随访中接受随访，最多5次。记录肺量计检查、功能评分及患者报告呼吸困难结局。每次随访包括在诊所内进行15分钟坐位经皮CO₂（PtcCO₂）测量，随后进行3晚家庭夜间PtcCO₂监测。采用线性混合效应模型描述纵向变化及无创通气（NIV）启动所导致的变化。共纳入16名受试者，其中9名完成全部研究。肌力与FVC随时间下降，而日间PtcCO₂保持稳定。5名个体出现夜间高碳酸血症，早于FVC低于预计正常值50%的出现。过渡至NIV与夜间PtcCO₂下降7 mmHg相关。ALS患者的家庭夜间PtcCO₂评估可在FVC之前识别呼吸功能不全。经皮CO₂可能作为低通气风险生物标志物及NIV滴定指标，在患者呼吸管理中发挥作用。然而，设备可用性和数据质量局限性使得其更适合在专业人员协助下而非独立家庭使用。

**研究背景与问题** 肌萎缩侧索硬化（ALS）通常因呼吸肌无力导致低通气、CO₂潴留及慢性高碳酸血症性呼吸衰竭而致命；在不合并肺部疾病的进展性神经肌肉疾病中，低通气最初多发生于快速眼动（REM）睡眠期，早于日间高碳酸血症或症状出现。无创通气（NIV）已成为神经肌肉疾病呼吸功能不全的标准治疗，美国启动NIV的标准包括用力肺活量（FVC）低于预计正常值50%、最大吸气压（MIP）负值小于?60 cmH₂O、夜间脉搏血氧饱和度（SpO₂）≤88%持续至少5分钟或日间动脉CO₂>45 mmHg。但FVC与MIP仅为通气的间接替代指标，在延髓肌无力明显时检测困难且不一致；NIV启动标准基于专家意见，且有证据提示更早启动可带来生存获益。当FVC与MIP未达标准时，临床医生可能开具夜间脉搏血氧监测，但准确评估低通气需要测量CO₂而非血氧，既往研究显示夜间脉搏血氧对夜间高碳酸血症的敏感性仅70%。高碳酸血症在ALS中具有显著致病与死亡影响：机械通气神经肌肉疾病患者5年死亡率与夜间高碳酸血症而非低氧血症显著相关；多中心研究发现ALS基线高碳酸血症与较差生存相关；降低CO₂与包括ALS在内的慢性高碳酸血症队列生存改善相关。动脉血气（ABG）虽为金标准，但不适合门诊且仅为时间点快照，难以捕捉夜间CO₂动态。经皮CO₂（PtcCO₂）已被发现可可靠估计动脉CO₂分压，并能有效识别需要紧急启动NIV的ALS呼吸功能不全患者，且具备无创、无需专门实验室、不受延髓无力影响FVC/MIP操作可靠性、可在门诊连续测量等优势；美国睡眠医学会认可PtcCO₂作为诊断夜间低通气的PaCO₂有效替代指标。基于此，研究人员开展此项初步研究，对ALS患者日间及家庭夜间PtcCO₂进行纵向评估，以评价PtcCO₂与标准呼吸测量之间的关系，假设夜间PtcCO₂可在满足NIV启动标准照护标准前识别夜间高碳酸血症，并评估PtcCO₂与NIV启动的关系，同时讨论在两个美国多学科ALS诊所部署家庭夜间PtcCO₂监测的经验。

**主要技术方法** 研究为2022年5月至2024年2月在Penn State Health（PSH）Milton S. Hershey医学中心ALS诊所与宾夕法尼亚大学（Penn）综合ALS中心开展的两中心前瞻性纵向队列研究。纳入经Gold Coast标准诊断的ALS成人，能独立或在协助下完成家庭PtcCO₂测量，FVC≥预计正常值50%且FVC≤90%预计值或入组前6个月内FVC下降≥10%；排除既存NIV使用（阻塞性睡眠呼吸暂停的持续气道正压通气CPAP除外）、当前补充氧疗、气管切开、正在转入临终关怀或PtcCO₂监测禁忌者。每3个月随访一次，最多12个月，记录FVC（按美国胸科学会ATS指南用手持肺量计、种族中立校正报告预计值百分比）、MIP（压力计）、ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）总分及延髓、呼吸域亚分。每次随访行15分钟坐位PtcCO₂点测（PtcCO₂ spot）、SpO₂ spot与脉率（PR spot），采用Sentec数字监测仪（SDM），取最后2分钟均值。受试者经培训后在家连续3晚行夜间监测，晨起将传感器放回底座以校准并校正PtcCO₂读数漂移；有效记录需有漂移校正且时长≥4小时。数据处理与分析在MATLAB r2021b与R4.4.2中完成，采用线性混合效应模型（lme4包）分析纵向变化及NIV影响，模型比较采用参数自助法F检验与Kenward-Roger自由度近似，p值用错误发现率（FDR）法校正；夜间高碳酸血症主要定义依据美国睡眠医学会建议，即夜间PtcCO₂较相应PtcCO₂ spot参考值升高≥10 mmHg且超过50 mmHg持续≥10分钟，并行两种替代定义的敏感性分析。

**研究结果** 共纳入16名受试者，9名完成全程随访，3名死亡，其余4名因受试者意愿（n=3）和不再就诊（n=1）提前退出；2名受试者在ALS诊断前已使用CPAP且均完成5次随访，其中1名在末次随访时转为NIV；3名个体至少有1次NIV前后夜间CO₂记录用于初步分析NIV启动对夜间呼吸参数的影响。基线特征（中位数及范围）：男|女9|7，年龄67（50–78）岁，症状起病至入组42（14–102）个月，延髓|肢体起病7|9，ALSFRS-R总分33.5（21–44），延髓域5（2–8），呼吸域11.5（8–12），FVC 73.5%（55–98），MIP ?60（?108至?28）cmH₂O，PtcCO₂ spot 38.1（32–44）mmHg，SpO₂ spot 96%（93–97），研究时间13（3–16）个月。

**基线与纵向特征** 基线时日间PtcCO₂ spot与SpO₂ spot中度相关（r=?0.56，p=0.030），但多重校正后未达显著。线性混合效应模型显示，与女性相比，男性MIP负值多34.5 cmH₂O、日间PtcCO₂ spot高4.6 mmHg；FVC、ALSFRS-R总分及延髓域分别以1.67%/月、0.82分/月、0.15分/月显著下降；呼吸域、MIP、PtcCO₂ spot、SpO₂ spot未见显著时间变化。

**夜间记录** 16名受试者共完成173次记录，中位随访13个月；因缺乏PtcCO₂测量（n=26）、缺乏PtcCO₂漂移校正（n=49）、记录时长<4小时（n=18）排除93次（53.7%），余80份文件可分析。去除伪差后平均每晚记录8.0（±1.7）小时，73%（n=58）整夜连续；插值数据中位比例：PtcCO₂ 0%（0–6）、SpO₂ 0.3%（0–49）、PR 0.7%（0–59）。每次夜间记录平均PtcCO₂均值42.2±4.3 mmHg，平均峰值47.4±5.7 mmHg。与相应门诊日间PtcCO₂ spot相比，夜间平均PtcCO₂平均高2.6 mmHg（p<0.01），但配对日间/夜间PtcCO₂相关性弱（r²=0.08）。夜间结局的线性混合效应模型显示男性平均脉率较女性低12.5 bpm；所测夜间特征均未随时间显著变化；转为NIV使用与平均及最大PtcCO₂分别下降7.3和8.9 mmHg相关，纳入NIV信息显著改善平均（p=0.019）与最大（p=0.032）PtcCO₂模型的拟合。图1展示一名发生高碳酸血症并经NIV启动后缓解的受试者监测时程：日间PtcCO₂ spot全程正常，夜间高碳酸血症证据出现后3–6个月才检出FVC<50%，NIV启动后夜间PtcCO₂急性下降。

**事件时间分析** 按主要高碳酸血症定义，5名个体（31%）随访期间至少记录到1次夜间高碳酸血症；所有首次夜间高碳酸血症事件均发生于临床测得FVC<预计值50%之前。夜间低氧血症通常与夜间高碳酸血症同时出现，约半数时间无并发高碳酸血症。异常MIP对高碳酸血症更敏感但特异性极低，11名血碳酸正常者中9名亦呈异常MIP。由于仰卧清醒参考值通常高于日间点测值，仅2名个体随访中满足次要高碳酸血症定义。就替代指标而言，5名高碳酸血症者中FVC<50%先于夜间高碳酸血症者0名、后于者2名；MIP<60 cmH₂O先于者3名（其中1例MIP标准与夜间高碳酸血症标准同时满足）、后于者0名；SpO₂≤88%持续≥5分钟先于者4名（均在夜间高碳酸血症标准同时满足）、后于者1名；11名血碳酸正常者中观察到FVC<50%者5名、异常MIP者9名、SpO₂标准者4名。

**讨论与结论** 16名患者中5名（31%）满足主要高碳酸血症定义，所有首次夜间高碳酸血症均早于FVC降至预计正常值50%以下；MIP（2/11）、FVC（6/11）及夜间低氧血症（7/11）正确识别高碳酸血症的特异性均较差。12个月随访中ALSFRS-R与FVC组水平下降，但日间及夜间平均PtcCO₂无显著变化，与ALSFRS-R呼吸亚量表无组水平变化相符。夜间PtcCO₂、日间PtcCO₂ spot与肺量计替代指标之间关系较弱；以日间FVC 50%阈值检测夜间高碳酸血症敏感性差，MIP ?60 cmH₂O阈值特异性差，提示延髓功能损害影响肺量计对呼吸功能的估计，高碳酸血症与呼吸力量测试的关系在明显延髓受累时出现解耦；德国夜间多导睡眠图研究发现33%肺活量>预计值75%的ALS患者存在夜间高碳酸血症，而肺活量<预计值50%者中47%夜间CO₂正常，与本研究中5/11比例相似，可能与延髓无力比例较高有关；夜间低氧血症对夜间高碳酸血症敏感性差，机械通气神经肌肉疾病患者5年死亡率与夜间高碳酸血症而非夜间低氧血症显著相关，Ogna等将其归因于神经肌肉疾病患者基线PaO₂高于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者、处于氧合血红蛋白解离曲线平坦段，肺泡低通气时PaO₂的小幅下降难以通过SpO₂变化反映。NIV启动与夜间平均及最大PtcCO₂下降相关，虽不能确定因果关系，但与既往ALS研究一致：NIV与夜间平均CO₂降低、低SpO₂正常化及SpO₂<90%的降饱和事件减少相关；以NIV管理降饱和事件与生存改善相关；在伴慢性日间高碳酸血症的ALS人群中降低日间PtcCO₂与2年生存改善相关；NIV启动时脉率下降亦与既往观察一致，急性NIV使用成功者1–2小时后呼吸与心率下降，与启动NIV后心输出量减少的观察相符；ALS中心率变异性降低与肺功能下降及生存降低相关，但NIV对心率变异性的影响是否与临床结局相关尚不清楚，需进一步研究。尽管设备培训与操作存在挑战，患者及家属在无现场专业协助下于家中完成夜间PtcCO₂监测取得中等成功，约46%的尝试记录适合分析，略低于睡眠实验室环境下同类人群68%的漂移校正记录比例；鉴于其可指导临床管理，未来研究应制定标准操作规程以提高家庭经皮监测成功率。局限性包括：样本量小、仅美国东北部两个学术ALS中心、存在选择偏倚（受试者技术熟练度与动机可能较高）、夜间高碳酸血症定义尚缺乏神经肌肉疾病的1级证据、仅3名受试者在随访中启动NIV，需进一步研究夜间PtcCO₂、SpO₂、PR与治疗启动后临床结局之间的复杂关系；PtcCO₂监测在ALS标准照护中广泛使用存在显著技术与经济障碍，成本远高于手持肺量计、压力计或脉搏血氧仪，目前无报销途径，医疗保险支付方亦不认可PtcCO₂用于NIV资格认定，设备不如脉搏血氧仪易用，需专门培训、选择合适皮肤监测部位、每次使用间校准及每月维护，作为新兴医疗技术可能需进一步微型化与简化才能广泛用于家庭；研究存在因退出、设备或用户错误导致的缺失数据，部分个体获得有效夜间记录的成功率不一，可能提示个体效用差异但尚不能归因于设备应用或生理差异，晚期疾病受试者退出提示可能存在幸存者偏倚，完成研究的9名受试者呼吸症状下降较退出者更慢。结论为：血液CO₂升高对ALS个体构成显著致病与死亡风险；多数临床替代指标聚焦日间呼吸功能、受延髓功能障碍混杂，且指南驱动的NIV启动阈值仅在出现显著呼吸损害后才达到；经皮CO₂评估可作为低通气风险早期生物标志物，在将患者呼吸管理从被动反应转向主动方面发挥作用；在PtcCO₂技术进一步发展前，本研究提示ALS中家庭PtcCO₂监测最可行的方式需要专业协助以确保数据质量；未来研究应聚焦于制定家庭PtcCO₂监测最佳实践、将夜间PtcCO₂与临床结局相关联，并评估PtcCO₂作为ALS治疗反应生物标志物的潜力。