疾病发作期饮食决定组织炎症记忆（Diet at disease onset determines tissue inflammatory memory）

《Nature》：Diet at disease onset determines tissue inflammatory memory

　　

肥胖通常与长期暴露于致肥胖饮食相关，并显著改变免疫功能，但短暂的饮食变化能否塑造急性炎症反应和长期组织记忆仍不清楚。本研究表明，在急性17型皮肤炎症发作时短暂暴露于高脂饮食（HFD）可使瘦小鼠的疾病恶化至与慢性肥胖相当的水平。这一效应局限于以发病为中心的4天离散时间窗口；在此窗口之外给予HFD无影响，而在类似窗口内将肥胖小鼠转换为低脂饮食（LFD）可完全抑制疾病放大。机制上，HFD快速招募中性粒细胞进入皮肤，受刺激皮肤中的中性粒细胞高表达Nlrp3和Il1b。中性粒细胞清除、Nlrp3基因缺陷和药理学NLRP3抑制均可减弱HFD诱导的炎症放大。这些发现提出一个中性粒细胞–NLRP3–IL-1β轴，该轴许可致病性IL-1R1⁺CD4⁺辅助性T细胞17（TH₁₇）细胞。恢复后，一种染色质开放的常驻记忆T细胞群体持续存在。因此，在疾病发作时暴露于HFD的小鼠在复发时出现过度炎症，尽管已恢复并维持在LFD喂养。短暂HFD同样通过中性粒细胞和IL-1R1依赖机制放大肺部TH₁₇炎症。综上所述，这些发现表明，在狭窄时间窗口内的饮食状态可持久地重编程疾病轨迹，提示短暂生理状态在与组织炎症重合时可能嵌入局部免疫记忆。

**研究背景**

肥胖常伴随免疫功能改变，尤其是在皮肤炎症中。以往研究多使用数周至数月的高脂饮食干预，但这类长期方案会引起多器官的代谢、内分泌、微生物和组织的累积重塑，无法区分肥胖本身与饮食暴露各自的作用。尚不清楚仅在数天尺度上的短暂饮食暴露，能否在全身性重塑建立之前急性改变触发后的炎症反应，并在长期形成组织炎症记忆。银屑病作为一种与肥胖密切相关的17型炎症疾病，其发作与饮食模式相关，因此研究人员利用同步化急性17型皮肤炎症模型（imiquimod，IMQ），系统评估短暂饮食状态能否双向调控炎症反应，并考察该效应是否在恢复后影响再次应答。论文发表在《Nature》。

**研究概述**

研究人员通过比较1周和10周HFD喂养，发现两者均以相似幅度加剧IMQ诱导的皮肤炎症，说明无需建立慢性肥胖即可放大炎症。将已肥胖小鼠在IMQ前切换至LFD 1周，可消除加剧反应。进一步时间窗分析显示，HFD仅在发病前3天至发病后1天（4天窗口）短期给予即可放大炎症，而窗口外给予无效；同样，肥胖小鼠在该窗口切换LFD可拮抗炎症。这证明饮食状态而非体重决定急性炎症幅度。机制上，HFD在未受刺激的皮肤中即招募中性粒细胞并上调Nlrp3和Il1b表达；IMQ刺激后，中性粒细胞产生成熟的IL-1β，通过NLRP3炎症小体激活IL-1R1⁺TH₁₇细胞。更重要的是，HFD仅在疾病发作期短暂给予的小鼠（HFDDODO）在恢复25天后再次挑战时，出现更迅速和严重的复发，并持续至少6.5个月。该记忆是组织局部的，仅在先前炎症部位出现。HFDDODO小鼠的已愈皮肤中CD4⁺组织常驻记忆T（TRM）细胞数量增多，snATAC–seq显示这些细胞在Il1r1和Il23r等位点染色质开放性增加。CD4清除或皮肤移植实验证明CD4⁺TRM细胞是记忆表达所必需的。

**技术方法**

该研究主要使用IMQ诱导的小鼠急性皮肤炎症模型，结合饮食操控（HFD、LFD、中脂饮食、西方饮食；来自Research Diets），多种基因敲除小鼠（C57BL/6J、Rag1^-/-、Tcrd^-/-、Tcra^-/-、B2m^-/-、MHCII^Δ/Δ、Nlrp3^-/-、Il1r1^fl/fl等；来自Jackson Laboratory及Scharschmidt实验室），以及CD4/Ly6G抗体清除、CD4过继转移、semaglutide处理、FTY720处理、全层皮肤移植。测序方法包括scRNA-seq、snATAC–seq、bulk RNA-seq，并整合人类银屑病公开scRNA-seq数据（EGA，n=15样本）进行跨物种验证。

**结果**

**饮食而非体重决定疾病严重程度**：研究人员用1周或10周HFD喂养小鼠后予以IMQ，发现两种方案均使耳厚增加约2.1倍和2.3倍，组织学显示真皮和表皮扩张。1周中脂饮食或西方饮食同样有效，而单纯HFD不引起自发皮炎。将已肥胖小鼠换LFD 1周后，即使体重仍>40 g，炎症幅度也恢复至瘦鼠水平。semaglutide虽改善糖耐量和脂肪量，但不影响HFD的炎症放大。

**4天饮食窗口决定严重程度**：将HFD严格限定在IMQ开始前3天至开始后1天（HFDin）即可显著加重炎症；窗口外（HFDout）无效。15%葡萄糖水不能模拟HFD效应。反向实验中，肥胖小鼠在LFDin窗口切换LFD能抑制炎症，而LFDout无效。IMQ当天从HFD换成LFD仍保持放大效应，进一步将关键窗口压缩到炎症起始时。

**CD4+ T细胞介导HFD加重效应**：Rag1^-/-小鼠缺乏适应性免疫时HFD不再加重疾病；Tcrd^-/-小鼠仍加重，而Tcra^-/-和MHCII^Δ/Δ小鼠丧失该效应。将WT小鼠CD4⁺ T细胞过继转移至Rag1^-/-后，HFD恢复对疾病的放大，并伴随皮肤TH₁₇细胞增加；CD4抗体清除同样消除差异。

**IL-1R1+ TH17细胞驱动HFD效应**：scRNA-seq分析IMQ损伤皮肤CD4⁺ T细胞，发现HFD小鼠TH17簇明显扩增，Il1r1是TH17细胞中上调最显著的基因（以倍数变化计）。流式验证HFD增加CD4⁺T细胞IL-1R1表达。T细胞特异性Il1r1敲除（Cd4creIl1r1^fl/fl）完全保护小鼠免受HFD诱导的炎症放大。

**NLRP3驱动饮食放大疾病**：全耳bulk RNA-seq发现HFD显著上调Il1b和Nlrp3。Nlrp3^-/-小鼠不受HFD影响，MCC950局部给药同样阻断。对CD45⁺细胞scRNA-seq显示中性粒细胞是Nlrp3和Il1b的主要来源。HFD喂养本身即增加皮肤中性粒细胞，而IMQ提供第二个信号促进IL-1β成熟。anti-Ly6G清除中性粒细胞消除HFD效应。在LPS诱导的肺部炎症中，HFD同样经中性粒细胞和IL-1R1信号放大TH₁₇炎症，说明该机制不限于皮肤。

**HFD在发作期加重复发**：在IMQ初次发作后恢复25天，HFDDODO小鼠再次IMQ挑战时耳厚增加约2倍，TH₁₇细胞、中性粒细胞和IL-1R1表达均升高。该记忆持续至6.5个月，且仅出现在先前炎症的耳朵。已肥胖小鼠在发作期维持HFD与瘦鼠短暂HFD形成相同程度的复发记忆，说明发作时的饮食而非既往肥胖史决定记忆。FTY720无法抑制复发，提示组织驻留免疫反应。

**CD4+ TRM细胞介导饮食记忆**：恢复期HFDDODO小鼠已愈耳中CD4⁺TRM细胞数量为对照2.3倍，且集中在毛囊皮脂腺附近。snATAC–seq鉴定出一个在HFDDODO小鼠富集的TRM样簇（cluster 8），该簇在Il1r1、Il23r、Hlf等位点染色质可及性增高。CD4清除消除复发的过度炎症；移植已愈皮肤至naive受体后，来自HFDDODO供体的移植物出现显著病理。MCC950仅在初次发作时给药减少复发，提示NLRP3在建立记忆阶段起作用。

**讨论与结论**

该研究建立了一个清晰的机制链：短暂HFD在炎症起始前快速改变皮肤脂质环境并招募中性粒细胞，炎症信号使NLRP3炎症小体活化产生IL-1β，进而引导CD4⁺ T细胞分化为致病性IL-1R1⁺TH₁₇细胞并形成染色质开放的组织驻留记忆。该记忆不依赖持续代谢异常，而是通过组织内CD4⁺TRM细胞在复发时快速放大炎症。结论指出，饮食状态在与组织炎症重合的狭窄时间窗内可被局部免疫系统以表观遗传的方式“铭刻”，从而持久改变疾病轨迹。针对NLRP3或IL-1R1的干预或可阻止不良记忆的建立，为银屑病等复发性炎症疾病的早期营养干预和靶向治疗提供依据。