宿主–寄生虫互作与微生物群–肠–脑轴：感染性疾病中神经免疫通讯的桥梁

《Current Tissue Microenvironment Reports》：Connecting Host–parasite Interactions to the Microbiota–gut–brain Axis

　　

摘要 综述目的：对微生物群–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis）的关键研究发现提供全面概述。 近期发现：越来越多的证据表明，微生物代谢产物、神经递质、细胞因子（cytokines）及肠道源性激素可调节血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）的完整性、神经炎症（neuroinflammation）及脑功能；同时，大脑亦通过神经内分泌和自主神经通路反向塑造肠道生理。该轴因菌群失调（dysbiosis）而失衡，已被牵涉至广泛的疾病谱，包括抑郁症、精神分裂症、神经发育疾病及慢性炎症性疾病。近期，感染性疾病已成为微生物群–肠–脑轴的重要调节因素，诸如刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）、疟原虫属（Plasmodium spp.）、克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）及利什曼原虫属（Leishmania spp.）等病原体可诱导微生物菌群失调、肠道屏障功能障碍及系统性免疫激活，进而可能促成神经炎症和神经系统表现。 总结：微生物群–肠–脑轴代表一个跨器官通讯系统，整合胃肠道与中枢神经系统（central nervous system, CNS）之间的免疫、神经、代谢及内分泌信号。肠道微生物群由高度多样的微生物组成，在维持宿主稳态和免疫中发挥基础性作用。证据表明，其组成改变（如菌群失调）可损害肠道屏障和血脑屏障的完整性，从而促进与神经系统疾病、精神疾病及感染性疾病相关的系统性炎症和神经炎症过程。此外，该轴不仅决定了肠道在稳态或疾病状态下如何影响大脑，也决定了大脑如何协调至肠道的传出信号。在本综述中，研究人员阐明了微生物群–肠–脑轴在健康和宿主疾病中的作用，并介绍了最新数据，表明微生物群失衡和肠道感染可能通过其对肠道屏障和免疫系统的直接影响，介导对中枢神经系统的远期效应。

背景

胃肠道是一个高度复杂的系统，由肠上皮、黏膜相关免疫系统及庞大的微生物群落构成。这一以细菌为主、同时包含病毒和真菌的多样化生态系统被称为肠道微生物群（gut microbiota）。肠道微生物群通过与宿主的互作发挥基础性作用，代谢膳食成分并将其转化为多种微生物代谢产物。这些代谢产物不仅维持胃肠稳态，还充当与远隔组织和器官（包括中枢神经系统）通讯的重要介质。中枢神经系统由脊髓和脑组成，负责心率、呼吸、随意运动、推理和认知等重要功能，在整合机体生理反应中发挥核心作用，是肠–脑双向通讯的关键组成部分。胃肠道、肠道微生物群与中枢神经系统之间的相互作用即所谓的微生物群–肠–脑轴。

近几十年的研究进展表明，沿微生物群–肠–脑轴的通讯使微生物群不仅影响神经功能，也影响免疫应答。由于该轴的存在，源自微生物群的代谢产物可调节系统和肠道免疫系统，并与影响大脑发育和功能的内分泌及神经通路相关联。研究表明，微生物群–肠–脑轴是宿主免疫的基础调节因子，同时参与免疫耐受和针对病原体的防御。因此，理解肠–脑轴涉及的机制及其在宿主免疫中的作用，对于深入认识多种疾病的病理生理以及基于微生物群–肠–脑调节的治疗策略至关重要。

稳态下的微生物群–肠–脑轴

肠道屏障与微生物群

肠道执行营养吸收和调节潜在有害微生物及抗原通过等关键功能。肠道微生物群在调节肠道屏障通透性和维持神经系统完整性方面也具有基础作用。肠道屏障被理解为肠道内的生理防御系统，主要由肠黏膜上皮、黏膜及肠道免疫系统组成，其关键功能是通过抵御感染和防止免疫系统失衡来维持肠道稳态。肠道屏障的改变可引发肠道炎症并导致自身免疫性疾病。

上皮屏障的保护作用通过三层防御实现。第一层由杯状细胞分泌的黏液构成，附着于上皮表面，不仅限制上皮细胞与肠道微生物群和病原体的接触，还充当营养来源。第二层由完全封闭的上皮细胞单层构成，环绕整个肠腔。最后一道防御屏障是肠道血管屏障，与内皮细胞、周细胞和胶质细胞协同作用，调节肠道内容物（如蛋白质、细菌、细菌代谢产物、细胞因子、毒素、炎症和免疫细胞）向体循环甚至远隔器官的转运。

微生物群与宿主之间的互作可形成互利共生关系，主要优势包括监测肠上皮屏障完整性、促进维生素和营养素吸收、抵御病原微生物定植以及调节免疫系统。肠道中的细菌、真菌和病毒在免疫调节中发挥重要作用，直接干预免疫细胞的成熟和应答。为使肠道微生物群充分执行这些功能并维持宿主健康，微生物群须处于稳态，以平衡且功能性的方式维持微生物多样性，而不利于致病或炎症过程的发生。稳态失衡会促进菌群失调状态，其特征是肠道微生物群组成和比例失衡，可促进病原微生物增殖并增加肠道屏障通透性。

肠道微生物群与血脑屏障

肠道微生物群可通过免疫和神经内分泌途径复杂地影响大脑的发育、行为和功能，并参与产生可在淋巴系统和血液循环中检测到的代谢产物、神经活性物质和激素。饮食、生活习惯、药物使用（尤其是抗生素）、遗传、环境条件和宿主激素状态等因素直接调节肠道微生物群的生物多样性。尽管肠道和大脑在解剖学上是独立结构，但证据表明肠道微生物群与大脑之间存在双向通讯。大脑稳态的维持依赖于稳定且严格调控的微环境，以保护中枢神经系统免受血液环境变化的影响。脑屏障限制旁细胞扩散至神经组织，并作为接收外周信号（包括来自肠道微生物群的信号）的通讯界面。

脑屏障主要包括血脑屏障和血–脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, BCF），此外脑膜屏障对大脑发挥保护功能。在哺乳动物（包括人类）中，血脑屏障由衬于脊髓和脑毛细血管的内皮细胞构成，是血液与脑组织之间物质交换的广泛界面。血脑屏障通过脑毛细血管内皮细胞形成特化紧密连接而建立，其巨大表面积有利于交换过程，是将物质递送至脑细胞的相关通路。脑–肠屏障之间还观察到重要的结构和分子相似性，使其易受共享信号（包括源自肠道微生物的信号）的调节。

肠道可通过多种源自微生物群的代谢产物和产物（如肠道激素和神经活性物质）调节中枢神经系统功能。神经肽、神经递质和微生物副产物是微生物群–肠–脑轴功能的调节因子。这些化合物可通过肠神经系统、免疫和循环通路以及迷走神经到达大脑。相反，大脑也主要通过下丘脑–垂体–肾上腺轴和自主神经系统影响肠道功能，凸显了这种通讯的双向性。

微生物群–肠–脑轴相关的双向通讯通过免疫、内分泌和体液通路以及整合胃肠道与神经系统的神经连接发生。肠道微生物群调节脑功能的机制涉及细胞因子、神经递质、趋化因子、神经肽及微生物代谢产物（如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、肽聚糖、脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）和氨基酸）的作用。这些分子可通过血流、内分泌细胞、神经通路和神经足细胞到达血脑屏障，影响不同的代谢和生理过程。此外，肠内分泌细胞释放的肠道激素（如肽YY（PYY）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胆囊收缩素（CCK））可通过内分泌通路与中枢神经系统通讯，并激活外周神经传入纤维，将信息传递至脊髓和脑干，整合内脏信号进入中枢神经系统。

沿该轴的通讯通过不同通路发生，包括色氨酸代谢（对血清素等神经递质合成至关重要）、迷走神经介导的神经信号以及微生物代谢产物（如SCFAs和肽聚糖）的作用。研究该界面的分子机制（如炎症小体、I型干扰素（IFN-I）、NF-κB通路及PARK7/DJ-1蛋白）对于理解菌群失调如何通过损害先天免疫系统调节而加剧疾病进展至关重要。

疾病状态下的微生物群–肠–脑轴

无菌性炎症与自身免疫

肠道微生物群的生物学意义在生命早期即被认识，其定植发生在出生后，直接促进新生儿免疫系统的成熟。研究表明，肠道微生物群参与社交行为的调节，包括与抑郁样状态相关的改变，并影响与身体表现相关的参数。遗传因素在此过程中发挥基础作用，影响大脑发育和功能，并促成神经疾病中观察到的行为表现。有证据表明，遗传变异调节肠道微生物群的组成，反之微生物群可干扰与神经功能障碍相关的宿主行为，这些现象主要由微生物群–肠–脑轴介导。Cntnap2?/?小鼠模型已被用于研究神经发育疾病中的复杂行为，该基因编码Caspr2蛋白，参与神经元回路组织和功能。与携带CNTNAP2突变的个体观察到的变化一致，该基因缺失的小鼠表现出社交互动缺陷和活动过度增加。

无菌小鼠模型也有助于阐明微生物群对社会认知的影响。这些在无菌条件下饲养、无微生物定植的动物表现出社会识别和认知障碍。断奶后肠道再定植可重建与同类而非空物体或隔室互动的偏好，但无法恢复区分熟悉个体与陌生个体的能力，表明只有特定社交行为成分受微生物群调节。然而也有研究报道在缺乏肠道微生物群的情况下社交性和社会认知增强。尽管存在这些不一致，此类实验模型对于理解肠道微生物如何调节脑生理和行为至关重要，其中杏仁核被确定为对微生物群缺失最敏感的区域之一。

肠道微生物组也与精神疾病有关，其与抑郁症的关联尤为充分，菌群失调在抑郁症中常被报道。抑郁症的特征是情绪和认知障碍，与海马和前额叶皮质的功能和脑结构改变相关。内分泌紊乱、神经递质失衡和促炎细胞因子增加也可能促成抑郁症的发展。一项使用氟西汀的研究表明，该药物在抑郁症治疗期间直接和间接改变肠道微生物群组成。研究表明，重度抑郁症患者与健康成人相比存在肠道细菌组成改变，将抑郁症患者肠道微生物群转移至微生物群减少的大鼠可诱发快感缺失和焦虑样行为等抑郁表型特征。

汇聚证据表明，胃肠道炎症过程在精神病性障碍中发挥重要作用。以慢性肠道炎症为特征的自身免疫性疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻）与精神分裂症风险增加相关。这种关联可能与产生能针对自身组织的自身抗体有关，其中一些抗体可与脑结构发生交叉反应，损害血脑屏障完整性并促成精神和神经改变。精神分裂症还与以IL-8、IL-6和TNF-α水平升高以及抗炎细胞因子IL-10减少为特征的炎症谱相关。此外，肠道炎症标志物（如抗酿酒酵母抗体）升高，与胃肠道改变的存在一致。这些数据表明菌群失调可能加剧与该疾病相关的炎症，可能通过增加肠道通透性实现。

最后，不同综述表明压力与肠道微生物群的组成和丰度改变相关。在人类中，这种情况与乳杆菌属和双歧杆菌属减少有关。在经受压力的小鼠模型中，观察到乳杆菌属减少，同时梭菌属细菌增加，可能受肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺释放的影响，这些物质可调节肠道微生物生长。

感染

胃肠道 harbors 一个广泛且高度多样的微生物群落，其影响超越肠道环境。肠–脑微生物群轴已成为核心研究领域，表明源自肠道的生化、神经和免疫信号能够调节脑功能、行为和心理健康。这一整合网络涉及中枢神经系统、肠神经系统、免疫系统和数万亿微生物之间的相互作用，作为从代谢和免疫成熟到神经发生和髓鞘形成等基本神经事件的调节系统。

在此背景下，感染性疾病是破坏肠–脑微生物群轴稳态的一个相关且常被低估的因素。许多感染因子的致病作用不仅限于直接侵入组织，还包括改变宿主环境和其微生物群组成的能力。寄生虫感染可深刻重塑肠道微生物群的多样性和结构，同时其自身的定植、持久和清除过程也受该微生物群落影响。通过同时改变肠道生态系统和先天免疫应答，这些寄生虫不仅决定胃肠道的局部效应，还可加剧神经炎症过程并增加行为改变的易感性。

该轴的重要性在具有神经趋向性的病原体中更为明显，如原生动物刚地弓形虫。据估计全球约三分之一人口感染此寄生虫，其慢性期以脑组织中包囊形成为标志，并伴有与神经炎症相关的免疫应答激活。尽管其效应传统上主要归因于对中枢神经系统的直接作用，近期证据表明感染也促进显著的肠道菌群失调。这种微生物失衡可能作为行为改变（包括焦虑和精神分裂症）的相关介质，可能通过损害生理屏障完整性使炎症介质到达中枢神经系统。因此，肠道微生物群及其代谢产物成为介导弓形虫病神经行为后果的关键要素。

疟疾由疟原虫属物种引起，是研究肠道微生物群与系统性免疫相互作用的最成熟模型之一。实验证据表明，肠道微生物群组成直接影响宿主对感染的易感性和抗寄生虫免疫应答的强度，调节炎性细胞因子的产生和效应细胞的激活。感染期间观察到肠道微生物生态系统的显著重塑，伴随肠道屏障完整性的改变和上皮通透性增加，有利于代谢产物和炎症介质向系统释放。这些因素可能促成神经炎症过程，尤其是在脑型疟疾中，发生小胶质细胞激活和血脑屏障功能障碍。

克氏锥虫感染（恰加斯病病原）也与肠道微生物群组成改变和宿主免疫应答调节相关。近期研究表明，感染促进肠道菌群失调，其特征是细菌多样性和参与免疫及代谢调节的微生物群丰度改变。这些改变可能有助于维持慢性炎症状态（该疾病的标志），并影响肠道屏障完整性，促进能激活系统性炎症通路（如NF-κB和促炎细胞因子）的微生物组分易位。尽管直接连接这些改变与中枢神经系统的机制仍在研究中，恰加斯病患者存在自主神经功能障碍和肠神经系统损害，提示微生物群–肠–脑轴介导的神经免疫通讯可能参与其中。

利什曼病由利什曼原虫属原生动物引起，也已从肠道微生物群与宿主免疫应答相互作用的角度进行研究，表明微生物组成改变可影响感染易感性和免疫应答极化，调节决定寄生虫控制或疾病进展的促炎与调节性谱之间的平衡。此外，肠道微生物多样性的改变可影响免疫调节代谢产物的产生和效应细胞的激活，有助于调节感染期间的系统性炎症。这些发现强化了肠道微生物群在调节抗寄生虫免疫应答和利什曼病临床演变中发挥相关作用的假说。

综合来看，不同寄生虫感染的证据表明，肠道微生物群改变是调节宿主免疫应答和这些疾病临床演变的相关组成部分。肠道菌群失调与代谢改变、系统性炎症和肠道屏障完整性的可能变化相关，是能够影响肠道与中枢神经系统通讯的共同机制。尽管许多涉及机制仍在研究中，对微生物群–肠–免疫–脑轴的日益认识表明，肠道微生物、免疫应答和神经炎症过程之间的相互作用可能在寄生虫感染的病理生理中发挥重要作用。

结论

肠道屏障和血脑屏障构成动态且适应性结构，对于介导这种通讯的关键方面至关重要。肠道微生物群–脑轴与免疫系统相关的神经疾病之间的关系受到越来越多的关注，因为菌群失调可损害肠道屏障和血脑屏障的完整性。人们广泛认识到，肠道微生物群改变或该轴功能障碍可直接或间接影响脑功能，不同的实验方法已被用于研究其在免疫基础神经疾病中的作用。尽管近年研究 intensified，阐明微生物群对脑直接效应的可用方法仍然有限，表明对该轴的更深入理解对于开发能够改善神经疾病患者脑功能的治疗策略至关重要。