《Neurotherapeutics》：Prefrontal rTMS modulates dynamic expectancy processes to shape subsequent pain experience
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疼痛预期（pain expectancy）是疼痛感知的主要决定因素，识别有效调控预期的方法可能为疼痛干预提供新机会。针对背外侧前额叶皮层（DLPFC）的高频重复经颅磁刺激（rTMS）已被认为参与预期相关的疼痛调控。然而，DLPFC-rTMS如何影响预期加工的不
疼痛预期（pain expectancy）是疼痛感知的主要决定因素，识别有效调控预期的方法可能为疼痛干预提供新机会。针对背外侧前额叶皮层（DLPFC）的高频重复经颅磁刺激（rTMS）已被认为参与预期相关的疼痛调控。然而，DLPFC-rTMS如何影响预期加工的不同阶段，以及这些变化如何与后续疼痛体验相关，目前仍不清楚。33名健康被试完成了一项随机、双盲、假刺激对照的交叉研究。被试接受真实或假高频DLPFC-rTMS，并在刺激前后执行疼痛预期范式，同时记录脑电（EEG）。该范式在确定性和不确定性预测情境下分离预期形成（expectancy formation）与预期维持（expectancy maintenance）。在行为层面，DLPFC-rTMS降低了疼痛强度和不愉快度，并伴随预期疼痛的降低，中介分析识别出通过预期疼痛的间接效应。在神经层面，相对于假刺激，DLPFC-rTMS在预期形成阶段增强了情境线索诱发的P2反应，但在预期维持阶段降低了预期性N1和关联负变（CNV）反应。在疼痛体验阶段，激光诱发的N1反应呈现情境依赖性模式，在不确定性条件下衰减更明显。重要的是，中介分析识别出不同的阶段相关间接关联：刺激相关的情境P2反应变化与后续激光诱发的N1反应相关联，而预期性CNV和焦虑的变化则共同与后续疼痛评分相关联。总之，这些发现表明DLPFC-rTMS调控了跨越疼痛预期不同阶段的动态预期过程，且形成相关和维持相关的变化与后续疼痛加工的不同方面相关联。
**研究背景与问题**
疼痛并非对伤害性输入（nociceptive input）的被动读取，而是由感觉、认知、情绪和情境因素相互作用塑造的主动知觉体验，其中预期（expectancy）被认为是疼痛感知最有力的决定因素之一。对疼痛的预期能够显著放大或减弱后续疼痛体验，并参与安慰剂镇痛（placebo analgesia）、反安慰剂痛觉过敏（nocebo hyperalgesia）及疼痛的预测性调控等现象。功能失调的预期还与慢性疼痛、焦虑和抑郁障碍等临床状况相关，慢性疼痛个体常表现出夸大的威胁预期和对不确定预测信息的高度敏感。因此，寻找有效调控预期的方法可能成为影响疼痛体验、改善疼痛相关结局的重要途径。
背外侧前额叶皮层（DLPFC）被认为是调控预期相关疼痛过程的有前景靶点。安慰剂镇痛的神经影像研究显示，疼痛预期期间的前额叶活动与后续伤害性神经网络中疼痛相关反应的降低相关，提示前额叶可能通过在伤害性输入发生前塑造预期加工来参与疼痛调控。高频重复经颅磁刺激（rTMS）靶向DLPFC可改变疼痛预期并降低后续疼痛感知。然而，以往研究多将预期作为整体预期反应或后续疼痛结局加以考察，DLPFC-rTMS是否差异化调控预期最初形成与随后维持的过程仍不清楚。
新近证据表明，疼痛预期并非单一预期状态，而是跨越连续阶段展开的动态过程：个体首先编码和评估情境线索以构建对未来事件的预期（预期形成，expectancy formation），该预期在预期间期内维持（预期维持，expectancy maintenance），随后在疼痛体验中与到来的伤害性信息整合。这些阶段涉及部分不同的心理操作，可能具有不同的神经特征并对DLPFC调控的敏感性不同。预测确定性（predictive certainty）可能进一步塑造这些阶段依赖过程：确定性疼痛预期与不确定性疼痛预期存在差异，不确定性可能增加注意分配和警觉的需求，从而改变预期如何构建、维持以及与后续疼痛反应的关系。因此，前额叶神经调控如何在不同预测情境下影响预期形成与维持仍不明确。
**研究设计与结论**
为解决上述问题，研究人员将高频DLPFC-rTMS与疼痛预期范式及脑电（EEG）记录相结合，考察DLPFC-rTMS是否在预期加工的不同阶段及不同预测确定性水平上产生差异化效应。范式专门设计用于在确定和不确定预测情境下分离预期形成与维持：情境线索用于探测预期形成，疼痛给予前的预期线索用于评估预期状态的维持；同时考察疼痛相关行为评分和激光诱发的皮层反应。研究假设DLPFC-rTMS会改变预期相关加工并降低疼痛感知。通过单一实验框架区分预期形成与维持，研究超越了将预期视为单一预期状态的观点，并进一步考察前额叶刺激在预期期间何时发挥作用以及阶段特异性变化如何与后续神经和主观疼痛反应相关。
研究结论为：高频DLPFC-rTMS在降低疼痛感知的同时，调控了跨越不同预期阶段的预期相关过程；预期形成阶段刺激改变了情境线索诱发的P2反应，预期维持阶段则降低了预期性N1和CNV活动；这些阶段相关变化与不同的后续疼痛结局相关联，情境线索诱发的P2与早期激光诱发的N1反应相关，预期性CNV和焦虑与主观疼痛体验相关。研究超越了疼痛预期的单一观点，将动态预期加工确定为前额叶疼痛调控的重要维度，对改进针对适应不良性疼痛预期的无创干预具有潜在意义。
**主要技术方法**
研究采用随机、双盲、假刺激对照交叉设计，两次实验间隔7天洗脱期，真实与假DLPFC-rTMS顺序随机。36名健康志愿者中33名（17名女性）纳入最终分析。高频rTMS采用10 Hz、15串、每串10 s、串间间隔20 s，共1500个脉冲，靶向左侧DLPFC（F3位置），强度为80%静息运动阈值（RMT）。疼痛预期任务含60试次、约15 min，为2（预测情境：确定vs.不确定）×2（结局：疼痛vs.无疼痛）被试内设计；伤害性刺激由红外Nd激光（波长1.34 μm，脉宽4 ms）给予左手背，刺激强度个体化校准至中等疼痛水平（NRS约6），疼痛强度和不愉快度用0–10数字评定量表（NRS）评分。EEG采用32通道Ag/AgCl电极帽（国际10–20系统，ANT Neuro）以1000 Hz采样记录，离线用EEGLAB预处理，分别分析预期相关事件相关电位（ERP）和激光诱发电位（LEP）。统计分析使用SPSS，对刺激前后差值分数进行二因素重复测量方差分析（ANOVA），采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正，并使用MEMORE宏进行被试内中介分析（bias-corrected bootstrap，5000次重采样）。
**研究结果**
**盲法与耐受性**：精确McNemar检验显示被试对真实与假刺激的判断无显著差异（p = 1.00）；两组不良反应相当（均p > 0.34），两种刺激条件总体耐受良好。
**DLPFC-rTMS降低疼痛预期与疼痛感知**：预期疼痛评分存在显著的rTMS类型主效应（F1, 32 = 5.46，p = 0.026，pFDR = 0.078，ηp2 = 0.15），真实刺激后降低更明显，但未通过FDR校正；恐惧和焦虑评分无显著效应。疼痛强度（F1, 32 = 4.22，p = 0.048，pFDR = 0.048，ηp2 = 0.12）和不愉快度（F1, 32 = 5.46，p = 0.026，pFDR = 0.048，ηp2 = 0.15）均存在显著rTMS类型主效应，真实刺激降低更明显，且不受预测情境影响。被试内中介分析显示通过预期疼痛评分的显著间接效应（间接效应 = ?0.18，SE = 0.11，95% CI = [?0.48, ?0.03]，pFDR = 0.014），提示rTMS相关的预期疼痛变化与后续疼痛感知变化相关。敏感性分析总体支持主要发现，仅预期疼痛存在显著的rTMS类型×预测情境×刺激顺序交互（p = 0.019）。
**DLPFC-rTMS差异化调控预期形成与维持**：刺激前数值在两组间总体可比，唯预期性N1波幅存在差异（p = 0.034），但校正基线后rTMS类型对预期性N1的效应仍显著（p = 0.019）。在预期形成阶段，情境线索诱发的P2和P3分别呈明显前额叶和顶叶分布；P2波幅存在显著rTMS类型主效应（F1, 32 = 8.40，p = 0.007，pFDR = 0.014，ηp2 = 0.21），真实刺激相对假刺激减弱了P2波幅从刺激前到刺激后的下降；未校正分析中还存在rTMS类型×预测情境交互（F1, 32 = 5.22，p = 0.029，pFDR = 0.116，ηp2 = 0.14），事后比较显示确定性情境下真实与假刺激差异显著（p = 0.001），不确定性情境下不显著（p = 0.445）；情境P3无显著刺激相关效应。在预期维持阶段，预期性N1和CNV均呈明显前额叶分布；rTMS类型主效应在预期性N1（F1, 32 = 9.60，p = 0.004，pFDR = 0.014，ηp2 = 0.23）和CNV（F1, 32 = 6.94，p = 0.013，pFDR = 0.017，ηp2 = 0.18）上均显著，真实刺激降低了二者波幅，且无显著交互。因此，DLPFC-rTMS在预期形成阶段相对增强情境线索诱发的P2反应（确定性情境下尤为明显），而在预期维持阶段跨情境降低预期性N1和CNV反应。
**DLPFC-rTMS后激光诱发N1反应的情境依赖性变化**：N2和P2呈明显顶点分布，早期N1呈与左手刺激相对的右侧中央顶叶分布。N2–P2复合波无显著rTMS相关主效应或交互；激光诱发N1波幅在未校正分析中出现rTMS类型×预测情境交互（F1, 32 = 4.69，p = 0.038，pFDR = 0.076，ηp2 = 0.13），未通过FDR校正；事后比较显示不确定性情境下真实刺激较假刺激N1降低更明显（p = 0.033），确定性情境下无显著差异（p = 0.699），表明存在情境依赖性模式，但该交互经多重比较校正后稳健性较低。
**不同预期通路连接前额叶调控与疼痛结局**：在预期形成阶段，中介分析识别出DLPFC-rTMS通过情境线索诱发的P2反应对激光诱发N1波幅的显著间接效应（间接效应 = ?0.40，SE = 0.28，95% CI [?1.18, ?0.01]，pFDR = 0.042）。在预期维持阶段，系列中介分析识别出DLPFC-rTMS通过预期性CNV反应和焦虑评分对疼痛感知的显著间接效应（间接效应 = ?0.11，SE = 0.06，95% CI [?0.29, ?0.02]，pFDR = 0.014），即rTMS相关的CNV和焦虑变化共同与后续主观疼痛感知变化相关。上述分析揭示出不同的阶段相关间接关联：情境线索诱发的P2变化与后续激光诱发的N1反应相关，而预期性CNV和焦虑变化与主观疼痛评分相关，提示预期形成和维持对后续疼痛加工有不同贡献。
**讨论与结论**
讨论部分提出三项主要发现。第一，DLPFC-rTMS降低预期疼痛和感知疼痛，且预期疼痛的降低在统计上中介了刺激对疼痛感知的效应，凸显预期在前额叶疼痛调控中的重要性；刺激未引起恐惧或焦虑评分的显著整体变化，提示预期疼痛的变化可能是参与镇痛效应的若干过程之一。第二，DLPFC-rTMS差异化影响预期形成与维持：形成阶段真实刺激相对增加情境线索诱发的P2波幅（确定性情境更明显），P2与注意对任务相关预测信息的早期分配有关，而P3无显著效应，提示影响更集中于早期线索加工期；维持阶段降低预期性N1和CNV（与早期注意定向、警觉、持续预期和时间准备有关），且跨情境稳健。第三，这些预期相关神经变化与不同疼痛结局相连：中介分析显示预期形成主要与早期伤害性加工调控相关（情境P2与激光诱发N1相连，后者反映伤害性输入的相对早期皮层加工），而预期维持更紧密地与主观疼痛体验变化相关（CNV和焦虑的系列中介）。研究进一步指出，预测确定性对刺激相关神经反应的影响随疼痛加工阶段而变化：确定性情境下调控更明显地见于情境线索加工，不确定性情境下则更突出地见于早期疼痛诱发反应，符合预测编码（predictive coding）框架中先验预期精确度影响感知加权的观点。研究意义在于理论上将预期视为包含可区分形成与维持阶段的动态过程，方法上将DLPFC-rTMS与EEG结合以追踪连续预期阶段的神经调控，转化上可能有助于改进针对适应不良性疼痛预期的神经调控干预。
研究也指出若干局限：健康年轻成人样本相对较小，可能限制对微弱刺激效应和交互的敏感性并限制向临床人群的推广；仅考察单次rTMS的即时效应，重复刺激能否产生持续变化或临床有意义的镇痛效应尚不清楚；左侧DLPFC采用F3位置而非个体化MRI导航定位，可能引入刺激位置个体差异；所考察的ERP成分可能反映预期、注意和准备等多种部分重叠过程，中介分析识别的是统计间接效应而非确定的因果通路。
结论部分译文：总之，本研究表明，高频DLPFC-rTMS在降低疼痛感知的同时，调控了跨越不同预期阶段的预期相关过程。在预期形成阶段，刺激改变了情境线索诱发的P2反应，而在预期维持阶段则降低了预期性N1和CNV活动。这些阶段相关变化进一步与不同的后续疼痛结局相关联，情境线索诱发的P2与早期激光诱发的N1反应相关，预期性CNV和焦虑与主观疼痛体验相关。总之，这些发现超越了对疼痛预期的单一观点，将动态预期加工确定为前额叶疼痛调控的重要维度，对改进针对适应不良性疼痛预期的无创干预具有潜在意义。
