慢性聚苯乙烯微塑料暴露加重APP/PS1小鼠的认知功能障碍和阿尔茨海默病样神经病理学

《NeuroToxicology》：Chronic Polystyrene Microplastic Exposure Worsens Cognitive Dysfunction and Alzheimer’s Disease-like Neuropathology in APP/PS1 Mice

　　• 慢性暴露于1 μm PS-MPs加重了APP/PS1小鼠的记忆力受损。• PS-MPs增加了淀粉样蛋白沉积和胶质细胞激活。• PS-MPs增强了TUNEL信号和cGAS-STING通路标志物。• cGAS-STING通路的激活伴随着PS-MPs加重的AD样病理变化。引言阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征包括认知功能下降、淀粉样蛋白沉积、tau相关异常、突触功能障碍和神经炎症（Alzheimer’s Association, 2026, Jack et al., 2018, Scheltens et al., 2021）。环境暴露可能改变神经退行性疾病的进程，尤其是在遗传或病理上易感的大脑中（Chen and Holtzman, 2022, Heneka et al., 2025）。微塑料已成为候选的环境神经毒物，但慢性暴露是否会在遗传易感的大脑中改变AD样表型，目前尚缺乏明确的研究。微塑料和纳米塑料是持久性环境污染物，可通过摄入和吸入进入人体（Cox et al., 2019, Prata et al., 2020, Vethaak and Legler, 2021）。塑料颗粒已在人类血液和胎盘中检测到（Leslie et al., 2022, Ragusa et al., 2021），最近的尸检证据表明微塑料在人类脑组织中累积（Nihart et al., 2025）。实验研究进一步表明，塑料颗粒可穿过或破坏血脑屏障，并引发神经炎症反应（Deng et al., 2017, Kopatz et al., 2023, Shan et al., 2022）。这些观察共同为中枢神经系统效应提供了生物学合理性，但未明确在AD易感大脑中慢性暴露的后果。聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）常用于实验性神经毒性研究。先前的工作已将PS-MPs暴露与海马依赖性学习和记忆损伤、氧化应激、乙酰胆碱水平改变以及胶质细胞激活联系起来（Lee et al., 2022, Prüst et al., 2020, Wang et al., 2022）。最近与AD相关的研究进一步表明，在疾病易感条件下，PS-MPs暴露可能加重认知损伤和神经炎症（Chen and Holtzman, 2022, Gaspar et al., 2025, Wang et al., 2024）。APP/PS1小鼠会发展出年龄依赖性淀粉样蛋白病理和认知损伤，因此提供了一个疾病易感的环境，以测试长期颗粒暴露是否增加或与已有的AD样病理相互作用。这种相互作用的程度和区域特异性尚未被充分定义。cGAS-STING通路是一个重要的先天免疫DNA感应通路，将细胞质DNA应激与TBK1-IRF3介导的炎症信号传导联系起来（Barber, 2015, Hopfner and Hornung, 2020, West et al., 2015）。Aβ相关的神经元应激可增加DNA损伤（Suberbielle et al., 2013），而cGAS-STING信号传导在AD模型中参与淀粉样蛋白病理、神经炎症和认知损伤（Chung et al., 2024, Xie et al., 2023）。这些观察将cGAS-STING确定为与PS-MP相关的DNA和炎症应激并存的生物学合理通路；然而，在AD易感大脑中，PS-MP相关损伤是否伴有增强的cGAS-STING相关信号传导尚未确立。因此，我们检查了在饮水中暴露于1 μm荧光PS-MPs六个月是否与APP/PS1和C57BL/6小鼠的空间学习和记忆、淀粉样蛋白反应性染色、神经元和胶质细胞标志物、TUNEL信号以及cGAS-STING相关蛋白的变化相关联。单时间点结果在2 × 2因子框架中进行分析，以在动物水平区分基因型效应、暴露效应和基因型×暴露相互作用。由于未进行cGAS-STING的药理学抑制或基因操作，通路相关变化被解释为关联性，而非cGAS-STING因果性的证据。章节片段动物与实验设计四周龄雄性APP/PS1双转基因小鼠（APPswe/PS1dE9；人APP携带瑞典突变，人PS1携带外显子9缺失，背景为C57BL/6）和年龄匹配的野生型C57BL/6雄性小鼠购自河南天池生物科技有限公司。通过尾DNA终点qPCR确认转基因的存在。由于C57BL/6小鼠是单独购买而非作为同窝获得的，无法排除残余遗传背景差异，这被视为一个局限性。PS-MPs暴露与脑荧光信号增加相关代表性的背侧视图图像显示两个对照组信号接近背景，而两个PS-MPs暴露组呈现广泛、高强度的脑荧光（图1A）。图中显示了热图比例尺和前后/外侧/内侧方向；由于这种全动物成像方法无法解析特定的神经解剖结构，解释限制在预定义的脑区ROI。对动物水平平均ROI荧光进行的双向方差分析（图1B）讨论本研究表明，在名义浓度较低的条件下，暴露于1 μm聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）六个月与APP/PS1小鼠脑区荧光增加、空间学习和记忆恶化、淀粉样蛋白反应性染色增加、神经元损伤、胶质细胞激活、DNA片段化相关损伤以及更高的cGAS-STING相关蛋白信号相关。2 × 2因子分析进一步显示，基因型×暴露相互作用并非在所有结论在名义浓度较低的条件下，慢性暴露于1 μm聚苯乙烯微塑料与APP/PS1小鼠的空间学习和记忆恶化、淀粉样蛋白反应性染色增加、神经元损伤、胶质细胞激活、DNA片段化相关损伤以及更高的cGAS-STING-TBK1-IRF3通路标志物相关。2 × 2因子分析表明，大多数终点主要是基因型和暴露效应的加性作用，在DG Nissl阳性神经元计数和...存在显著相互作用。伦理批准动物研究方案经河南医科大学第一附属医院动物伦理委员会批准（批准号：EC-024-284）。生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明在准备本工作期间，作者使用了AI辅助语言工具进行英文起草和格式支持。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。资金本工作由河南省自然科学基金项目（编号：262300420548）、河南省医学研究人员海外培训项目（编号：HNMOTO2025081）、河南省高层次人才国际培训项目（编号：GCC2026048）、河南省高等学校重点科研项目计划（编号：25A320037）以及河南省卫生健康委员会（编号：LHGJ20190457）资助。河南医科大学研究生科研创新支持计划（编号：...）CRediT作者贡献声明Jianhua Zhao：概念化。Jingnan Liu：写作–原稿。Kehua Li：写作–审阅与编辑，写作–原稿，验证，调查。Chunxiang Zhang：写作–原稿，可视化，验证，调查，形式分析，数据管理，概念化。Junli Liu：写作–审阅与编辑，写作–原稿，监督，项目管理，资金获取，概念化。Mengyao Wang：调查。Qiongya Si：验证，利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。Junli Liu|Chunxiang Zhang|Kehua Li|Chaojie Zhang|Qiongya Si|Mengyao Wang|Jingnan Liu|Jianhua Zhao