解析结直肠癌易感性与外周血免疫细胞中血栓形成风险之间的细胞类型特异性遗传关联

《Functional & Integrative Genomics》：Dissecting cell-type-specific genetic associations between colorectal cancer liability and thrombotic risk in peripheral blood immune cells

　　

摘要

静脉血栓栓塞症（VTE）是结直肠癌（CRC）的主要并发症，但CRC相关的血栓形成倾向是否包含外周血中的细胞特异性遗传调控成分仍不清楚。为了研究CRC遗传易感性与外周血单核细胞（PBMC）调控环境中的VTE相关结果之间的关联，我们整合了CRC全基因组关联研究（GWAS）、FinnGen的VTE相关结果以及TenK10K PBMC单细胞eQTL数据，使用了细胞分层孟德尔随机化（csMR）方法对28种免疫细胞类型进行了分析。初步确定的信号在单细胞RNA-seq数据集和整体转录组中进行了进一步验证。传统的孟德尔随机化（conventional MR）未发现CRC遗传易感性增加VTE、深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）风险的明确证据，LD Score回归也未检测到全基因组的显著遗传相关性。相比之下，csMR发现了依赖于细胞环境的关联。B型中间细胞在VTE（比值比，OR，1.16；95%置信区间，1.03–1.32）、DVT（OR，1.30；95%置信区间，1.08–1.57）和PE（OR，1.26；95%置信区间，1.07–1.49）中表现出显著的关联；CD14+单核细胞和CD4+中枢记忆T细胞通过下游单细胞分析获得了额外的支持。基因水平分析在这些细胞类型中优先识别出LAMA5、LIMA1和TRIM28。在整体血液样本中，RPS21表现出与疾病相关的表达模式，并能在外部数据集中将VTE患者与健康对照组区分开来（AUC，0.865；95%置信区间，0.800–0.923）。这些发现表明，CRC遗传易感性与血栓形成表型之间的遗传重叠可能局限于特定的PBMC调控环境，而并非广泛存在于整个基因组中。在优先确定的信号中，B型中间细胞在VTE、DVT和PE中的csMR关联最为一致。这些细胞-基因对以及RPS21值得进行独立的遗传学、功能学和前瞻性验证，以探讨它们作为研究外周免疫调节和CRC相关血栓形成的血液标志物的潜力。