《Journal of Diabetes Investigation》：Real-world effectiveness and safety of enavogliflozin in patients with type 2 diabetes: A 24-week prospective multicenter observational study in Korea
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目的/引言：旨在评估恩格列净单药制剂（Enavo组；恩格列净0.3 mg）或与二甲双胍的固定剂量复方制剂（EnavoMet组；恩格列净0.3 mg/二甲双胍1000 mg）在韩国初级诊疗机构2型糖尿病（T2DM）患者中的真实世界有效性与安全性。
材料与方法：此
目的/引言：旨在评估恩格列净单药制剂（Enavo组；恩格列净0.3 mg）或与二甲双胍的固定剂量复方制剂（EnavoMet组；恩格列净0.3 mg/二甲双胍1000 mg）在韩国初级诊疗机构2型糖尿病（T2DM）患者中的真实世界有效性与安全性。
材料与方法：此项前瞻性、多中心、非干预性观察性研究从韩国273家初级诊疗诊所纳入8796例成年2型糖尿病成人患者（安全性集）。全分析集（FAS）包括8704例受试者（Enavo：7046例；EnavoMet：1658例），这些受试者拥有基线及至少一次基線后糖化血红蛋白（HbA1c）测量值。主要终点为24周时HbA1c的变化。
结果：在24周时，Enavo组（n=7003）的平均HbA1c降低了?0.69个百分点（95%置信区间[CI]：?0.71, ?0.67），EnavoMet组（n=1648）降低了?0.86（95% CI：?0.90, ?0.82）。在这些配对队列中，分别有1728例（24.7%）和371例（22.5%）受试者在基线时HbA1c已低于7.0%。总体24周HbA1c<7.0%达标率分别为61.6%和63.6%（包含维持达标与新达标者）；<6.5%达标率分别为30.0%和37.2%。体重与收缩压均下降（分别为?2.43/?2.73 kg；?3.05/?3.77 mmHg）。不良事件记录于39例受试者（0.44%）；未记录到严重不良事件。
结论：恩格列净的使用与24周内HbA1c、体重和血压的降低相关。总体达标率包含了基线已低于目标的受试者，不能据此确立因果性治疗效果。
研究背景与目的
2型糖尿病（T2DM）是全球性的重大健康挑战，2021年全球约有5.37亿成年人患病。在韩国，年龄调整后的T2DM患病率持续上升，给医疗体系带来了沉重的临床和经济负担。实现个体化的血糖控制目标同时最小化不良反应，是现代糖尿病管理指南的核心。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为T2DM药物治疗的基石，除降糖作用外还能提供独立于血糖水平的心肾获益。恩格列净（Enavogliflozin）是一种在韩国研发的新型SGLT2抑制剂，其III期随机对照试验（RCTs）已证实疗效与安全性，并于2022年获得韩国食品药品安全部批准上市。该药有单药制剂（0.3 mg；商品名Envlo?）以及与二甲双胍1000 mg的固定剂量复方制剂（FDC）（商品名EnvloMet?）。
尽管RCTs能在受控条件下确立因果关系，但真实世界证据（RWE）对于确认这些获益能否转化为常规临床实践至关重要——常规实践涵盖更广泛的患者群体、较不严格的控制条件以及多样化的背景治疗。然而，关于恩格列净的上市后RWE仍然有限。因此，研究人员开展了这项前瞻性多中心观察性研究，旨在评估恩格列净在韩国初级诊疗机构管理的T2DM患者中，为期24周的真实世界有效性和安全性。
关键技术方法
这是一项前瞻性、多中心、非干预性观察性研究（方案编号DWENV_DB_01，版本1.1），于2022年1月至2023年12月在韩国273家初级诊疗诊所进行。研究对象为计划在常规临床护理中启用恩格列净0.3 mg（Enavo组）或恩格列净0.3 mg/二甲双胍1000 mg FDC（EnavoMet组）的成年（≥19岁）T2DM患者。主要排除标准包括1型糖尿病、估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2、活动性恶性肿瘤等。数据在三个预设访视点收集：基线（第0周）、12周和24周。主要有效性终点是HbA1c从基线至24周的变化。统计分析采用线性混合效应模型（LMM）处理重复测量数据的相关性结构，并进行了多层次的协变量校正；分类结局则使用广义估计方程。
研究结果
受试者流程与基线特征
在2022年1月至2023年12月期间，共从273家诊所招募了8796名受试者：Enavo组7122人，EnavoMet组1674人（安全性集[SS]）。其中，8704名受试者（FAS；Enavo：7046；EnavoMet：1658）拥有基线HbA1c测量值和至少一次基線后评估，被纳入主要有效性分析。两组受试者的平均年龄分别约为54.9岁和55.3岁，男性均占62.8%，平均基线HbA1c分别为7.56%和7.58%，平均身体质量指数（BMI）分别为25.5和25.6 kg/m2。大多数人口统计学和血糖变量在两组间均衡，但在收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）方面存在显著不平衡，这符合非随机设计中的指征混杂现象。
血糖有效性
在Enavo组，平均HbA1c从基线降低：12周时为?0.416个百分点（pp）（95% CI：?0.436, ?0.396；n=4196），24周时为?0.688 pp（95% CI：?0.707, ?0.668；n=7003）。在EnavoMet组，相应的降幅分别为?0.557 pp（95% CI：?0.602, ?0.512；n=1107）和?0.860 pp（95% CI：?0.902, ?0.818；n=1648）。在24周时，Enavo组和EnavoMet组分别有61.6%和63.6%的受试者达到HbA1c<7.0%；达到HbA1c<6.5%的比例分别为30.0%和37.2%；HbA1c降幅≥1.0 pp的比例分别为25.2%和34.2%。
亚组分析
探索性亚组分析显示，在所有预设亚组中均观察到HbA1c的降低。性别对降幅无显著异质性。年龄类别在两组中均显示出显著的异质性。BMI类别在Enavo组中显示出统计学显著性，而在EnavoMet组中则不显著。基线HbA1c类别在两组中均观察到显著异质性，基线HbA1c≥9.0%的受试者降幅最大（Enavo组为?1.86 pp；EnavoMet组为?2.31 pp），这与均值回归现象一致。未用药的初治受试者比既往接受过抗糖尿病治疗的受试者显示出更大的HbA1c降幅。新的SGLT2抑制剂起始者比SGLT2抑制剂转换者降幅更大。在EnavoMet组内，初次使用二甲双胍的受试者比既往使用过二甲双胍的受试者降幅更大。
体重与血流动力学结局
在24周时，Enavo组体重减轻?2.43 kg（95% CI：?2.51, ?2.35；n=6982），EnavoMet组减轻?2.73 kg（95% CI：?2.90, ?2.56；n=1635）。基线BMI较高的受试者体重降幅更大。SBP在Enavo组和EnavoMet组分别降低?3.05 mmHg和?3.77 mmHg；DBP分别降低?1.91 mmHg和?3.09 mmHg。
血脂与肾脏结局
在24周时，TC在Enavo组降低?12.1 mg/dL，在EnavoMet组降低?13.6 mg/dL。HDL-C分别升高+2.49 mg/dL和+2.09 mg/dL。甘油三酯（TG）分别降低?14.1 mg/dL和?12.4 mg/dL。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的分析仅限于约25%有可用配对直接测量值的FAS受试者，由于高比例的数据缺失，其结果需谨慎解读。eGFR在Enavo组增加+0.85 mL/min/1.73 m2，在EnavoMet组增加+2.45 mL/min/1.73 m2。血清肌酐分别降低?0.009 mg/dL和?0.033 mg/dL。
安全性
在SS（n=8796）中，共有39名受试者（0.44%）报告了不良事件（AEs）：Enavo组28人（0.39%），EnavoMet组11人（0.66%）。未记录到严重不良事件（SAEs）。最常报告的不良事件术语为头晕（n=6, 0.07%）、疲劳（n=4, 0.05%）、尿路感染（n=4, 0.05%）和消化不良（n=3, 0.03%）。所有AEs均为非严重性质，84.1%的事件为轻度，15.9%为中度。在39名经历AEs的受试者中，20人（51.3%）需要永久停用研究药物。
讨论与结论
讨论部分指出，这项大型前瞻性多中心观察性研究表明，恩格列净在韩国初级诊疗的常规实践中，无论是作为单药还是与二甲双胍的固定剂量复方制剂，都与24周内HbA1c、空腹血糖（FPG）、体重和血压的降低相关。这些真实世界的有效性结果与恩格列净III期临床试验项目的发现大体一致。观察到的HbA1c降幅与其他获批SGLT2抑制剂在韩国和亚洲的真实世界数据相当。体重的减轻与SGLT2抑制剂的类效应一致。血压的适度降低也与SGLT2抑制剂的血液动力学效应相符。研究人员特别强调，EnavoMet组数值上更大的HbA1c降幅不应被解释为优于Enavo组的证据，因为治疗分配是非随机的，存在指征混杂。关于肾脏结局，eGFR的轻微增加可能未能捕捉到治疗初期可能发生的短暂eGFR下降，且不能据此确立肾脏保护作用。记录的不良事件发生率（0.44%）可能因被动报告而低估了真实发生率。研究的局限性包括非随机设计无法进行因果推断、结局数据缺失、LDL-C数据缺失严重、不良事件确定可能不完整、观察期仅为24周、未系统收集糖尿病病程、以及单一国家设计限制普适性。研究优势在于样本量大、前瞻性多中心设计、覆盖273家初级诊所、系统性数据收集和全面的亚组分析。
研究结论：在韩国常规初级诊疗实践中，恩格列净作为单药制剂或与二甲双胍的固定剂量复方制剂，与24周内HbA1c、体重和血压的降低相关。有必要开展与活性对照药物的比较有效性研究以及更长期的随访研究。
