低空腹血清C肽水平与腓肠神经动作电位振幅降低相关：一项日本2型糖尿病的横断面研究

《Journal of Diabetes Investigation》：The low fasting serum C-peptide level was associated with reduced sural nerve action potential amplitudes: A cross-sectional study of Japanese type 2 diabetes

　　

目的/引言：2型糖尿病（type 2 diabetes）患者中，空腹血清C肽（C-peptide）水平与糖尿病多发性神经病变（diabetic polyneuropathy, DPN）之间的关联仍存在争议。此外，其与神经传导研究（nerve conduction studies, NCS）电生理参数的关联尚未阐明。因此，研究人员调查了2型糖尿病患者空腹血清C肽水平是否与神经传导速度（conduction velocity, CV）和动作电位振幅（action potential amplitude, Amp）相关。 材料与方法：这项回顾性横断面研究纳入了2016年3月1日至2025年6月30日期间在日本东京Higashikurume Ekimae诊所接受DPNCheck?检查的2型糖尿病门诊患者。研究人员根据空腹血清C肽水平将参与者分为三分位数组。CV和Amp的异常值定义为CV <46.5 m/s和Amp <10.5 μV。采用Logistic回归分析评估空腹血清C肽水平是否与CV和Amp异常相关。 结果：共纳入131名参与者，根据空腹血清C肽水平分为三分位数组：三分位1组，≤1.9 ng/mL；三分位2组，2.0–2.8 ng/mL；三分位3组，≥2.9 ng/mL。三分位1组与Amp异常独立相关（比值比：5.08，95%置信区间：1.41–18.4），而CV异常未观察到独立关联。三分位2组与CV或Amp异常均无关联。此外，空腹血清C肽水平与Amp异常之间存在非线性关系。 结论：在2型糖尿病患者中，低空腹血清C肽水平与Amp异常独立相关。

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研究背景与目的

糖尿病多发性神经病变（diabetic polyneuropathy, DPN）是糖尿病患者常见的并发症，可显著增加足部溃疡、非创伤性截肢和死亡风险，因此早期诊断DPN对改善患者生活质量和预后至关重要。神经传导研究（nerve conduction studies, NCS）能够有效检测DPN，包括亚临床阶段，其电生理参数有助于区分脱髓鞘性神经病变和轴索性神经病变：脱髓鞘以神经传导速度（conduction velocity, CV）降低为特征，而轴索损失以动作电位振幅（action potential amplitude, Amp）下降为标志。DPN通常以 dying-back 轴索变性为主要特征。

传统肌电图系统（electromyography system, EMGS）虽被视为评估DPN的金标准，但其高成本和专业技术要求限制了其在专科机构之外的普及。近年来开发的DPNCheck?作为一种即时检测设备，可在各种临床环境中简便快速地完成NCS，其提供的腓肠神经CV和Amp测量值与标准EMGS高度相关，可靠性已获证实。

C肽是内源性胰岛素分泌的可靠标志物，由胰岛素翻译和裂解过程等摩尔生成。长期以来C肽被视为胰岛素生物合成的无活性副产物，但越来越多的证据表明，在1型糖尿病动物模型和1型糖尿病患者中，C肽对外周神经具有有益作用。然而，关于C肽与2型糖尿病患者DPN关联的证据仍然有限且不一致：部分研究报道低空腹血清C肽水平与DPN患病率升高和风险增加相关，而其他研究则未发现关联甚至发现相反关联。此外，既往研究均未探讨空腹血清C肽水平与NCS电生理参数之间的关联。

基于上述背景，本研究旨在调查2型糖尿病患者空腹血清C肽水平与DPNCheck?获得的电生理参数（CV和Amp）之间的关联。

研究设计与关键方法

本研究为单中心、回顾性、横断面研究，经明治药科大学伦理委员会批准。研究纳入2016年3月1日至2025年6月30日期间在日本东京Higashikurume Ekimae诊所接受DPNCheck?检查的2型糖尿病门诊患者。纳入标准包括：确诊2型糖尿病，且血清C肽水平在NCS前后±365天内测量。排除标准包括：谷氨酸脱羧酶抗体阳性、慢性肾功能衰竭诊断、可导致外周神经病变的其他疾病、胃切除术史、酒精滥用史、非空腹条件下测量血清C肽以及严重高血糖。

最终分析队列共纳入131名2型糖尿病患者。研究人员收集了年龄、性别、身高、体重、糖尿病病程、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、空腹血清C肽、血清肌酐、尿白蛋白肌酐比值、血脂及用药史等临床数据。腓肠神经CV和Amp采用DPNCheck?设备评估，异常CV和Amp分别定义为CV <46.5 m/s和Amp <10.5 μV。统计分析采用方差分析、Kruskal–Wallis检验、Fisher精确检验、Spearman秩相关系数、Logistic回归分析以及限制性立方样条分析等方法。

研究结果

基线特征：131名参与者的平均年龄为57.3±12.2岁，65.6%为男性，平均BMI为25.8±4.1 kg/m2，糖尿病病程中位数为3.5年，平均HbA1c为7.5±1.3%，平均空腹血清C肽水平为2.5±1.1 ng/mL。根据空腹血清C肽三分位数将参与者分为三组：三分位1组（≤1.9 ng/mL，44人）、三分位2组（2.0–2.8 ng/mL，43人）和三分位3组（≥2.9 ng/mL，44人）。三组间在年龄、BMI、糖尿病病程、舒张压、空腹血糖、空腹血清C肽、HDL-C、TG、Amp及α-葡萄糖苷酶抑制剂使用方面存在显著差异。

C肽三分位数组间CV和Amp的多重比较：CV在各三分位数组间的中位数分别为52.8、54.5和54.0 m/s，组间无显著差异。Amp在各三分位数组间的中位数分别为9.0、16.0和13.3 μV，三分位1组的Amp显著低于三分位2组和三分位3组，而三分位2组与三分位3组之间无显著差异。

CV和Amp与体表温度的相关性：左右两侧肢体的CV和Amp与体表温度均无显著相关性，提示体表温度不太可能影响本研究结果。

空腹血清C肽三分位数与CV和Amp异常之间的关联：异常CV和Amp分别见于16名（12.2%）和50名（38.2%）参与者，其中14名同时存在CV和Amp异常。单变量分析中，三分位1组与CV异常和Amp异常均显著相关。多变量分析中，三分位1组在模型1（调整年龄和性别）和模型2（进一步调整BMI、糖尿病病程、HbA1c、血清肌酐、磺脲类药物和胰岛素使用）中均与Amp异常显著独立相关，比值比分别为2.76和5.08。然而，三分位1组与CV异常之间在两种模型中均未观察到独立关联。

值得注意的是，多变量调整反而增强了低空腹血清C肽水平与Amp异常之间的关联强度。研究人员通过方差膨胀因子评估未发现实质性多重共线性，序贯调整分析表明比值比的增加主要归因于BMI和糖尿病病程的调整，提示这两个变量可能作为负混杂因素掩盖了关联的真实强度。

限制性立方样条评估非线性关系：以三分位3组的中位C肽水平（3.5 ng/mL）为参考，限制性立方样条分析显示空腹血清C肽水平与Amp异常之间存在非线性关系。在较高C肽水平下，调整后比值比保持相对稳定，而在较低水平下比值比显著升高，提示当空腹血清C肽水平降至约2.0 ng/mL以下时，Amp异常风险急剧增加。

讨论与结论

本研究的关键发现是Amp与CV结果的对比：最低C肽三分位数组与Amp异常独立相关，而与CV异常的关联不独立。这一发现提示C肽可能在维持轴索完整性方面发挥关键作用，而非在髓鞘形成方面。在1型糖尿病动物模型中，C肽已被证明可通过正常化早期神经营养基因反应、上调β-微管蛋白和神经丝表达以及促进轴索再生等机制对轴索发挥有益作用，因此本研究结果在生物学上具有合理性。

关于C肽与CV异常之间缺乏独立关联，研究人员提出了几种可能解释。首先，CV受体表温度的非线性影响，但本研究中CV与体表温度无显著相关性，提示温度不太可能影响结果。其次，1型与2型糖尿病中神经功能障碍的进展模式可能不同：2型糖尿病动物模型的CV下降速度较1型糖尿病模型缓慢，且2型糖尿病患者的纵向研究显示腓肠神经Amp在基线后5年即显著降低，而CV的显著下降仅在10年后才观察到。本队列糖尿病病程中位数仅为3.5年，可能限制了CV异常的发生，导致检测C肽水平与CV异常独立关联的统计效能不足。

本研究队列的平均空腹血清C肽水平为2.5±1.1 ng/mL，超过健康成人的正常范围，提示相当比例的参与者存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。限制性立方样条分析确定的约2.0 ng/mL潜在阈值提示，当代偿性胰岛素高分泌开始下降时，轴索功能障碍可能变得明显。这一特定C肽阈值对DPN风险的临床意义在于早期风险分层和靶向筛查，但需进一步验证后方可应用于临床。

本研究存在若干局限性：横断面设计无法确立因果关系；单中心设计和相对较小的队列规模限制结果的可推广性；未收集神经生理学检查或症状数据；无法评估评估者间偏倚；多变量分析采用完整病例分析可能引入偏倚；尽管尽可能调整了潜在混杂因素，但仍可能存在未测量的残余混杂因素。

尽管如此，东亚人群（包括日本人）的胰岛素分泌能力普遍低于白种人和非洲人群，因此本研究结果可能对东亚人群2型糖尿病的管理具有特别的相关性。

研究结论

总之，在2型糖尿病患者中，低空腹血清C肽水平与DPNCheck?测量的Amp异常独立相关。C肽测量可能在2型糖尿病患者的DPN管理中具有临床相关性。