《GeroScience》：Validation of an intrinsic capacity index and the effects of aspirin in older males and females: secondary analysis of a randomized controlled trial
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慢性低度炎症（"炎症性衰老"）驱动年龄相关衰退，但抗炎药物能否在老年期维持功能表现仍属未知。本研究评估阿司匹林对老年男性与女性改良内在能力（Intrinsic Capacity, IC）指数的5年效应。该研究为一项随机对照试验的事后分析，该试验比较每日10
慢性低度炎症（"炎症性衰老"）驱动年龄相关衰退，但抗炎药物能否在老年期维持功能表现仍属未知。本研究评估阿司匹林对老年男性与女性改良内在能力（Intrinsic Capacity, IC）指数的5年效应。该研究为一项随机对照试验的事后分析，该试验比较每日100 mg阿司匹林与安慰剂在延长社区居住的年龄≥65岁人群无痴呆与无失能生存（dementia- and disability-free survival, DFS）方面的作用。研究人员在18,581名参与者中每年计算四域IC评分（包括认知、运动、活力与心理幸福感），并针对生物学与临床指标进行验证。采用线性混合模型比较各治疗组的IC轨迹。女性的基线IC较低，且随时间下降较男性更陡。IC与实足年龄（r = ?0.30，两性均如此）、系统级缺陷累积指数（女性与男性分别为r = ?0.56与?0.54）及表观遗传时钟（例如PC-PhenoAge、PC-GrimAge与DunedinPACE）相关，且在女性中尤为明显。临床方面，较低基线IC与两性DFS下降相关（Q1 vs. Q5：HR = 4.62，95% CI：3.16–6.75；HR = 4.32，95% CI：3.42–5.48）。随机分配至阿司匹林的女性IC下降出现小幅但显著的加速（β：?0.006，95% CI：?0.01，?0.001，p = 0.01），而男性中未观察到效应（p = 0.86；三因素性别*治疗*时间交互p = 0.06）。低剂量阿司匹林未能预防功能衰退，并出人意料地与老年女性IC的小幅额外下降相关，凸显了考虑治疗性别特异性反应的必要性。
## 论文解读
**研究背景与问题**
慢性低度炎症是衰老的普遍特征，由细胞衰老和先天免疫失调等生物学、生理学和免疫学改变驱动，这种"炎症性衰老"（inflammaging）已被证实与痴呆、失能、心脑血管疾病和癌症等多种年龄相关疾病的发病机制相关。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药，可预防动脉血栓形成，广泛用于心血管疾病的二级预防，尽管存在已知的出血风险，也被用于心血管疾病的一级预防。然而，阿司匹林在老年人一级预防中的风险-获益关系仍不明确。ASPREE试验报告，阿司匹林未能有效延长原本健康的老年人的无痴呆和无日常生活活动能力（ADL）失能生存期。死亡、痴呆和ADL失能虽在临床上重要，但属于终末期和晚期结局，对预防性干预的反应性可能较弱，尤其在中短期内。因此在显性疾病发生前针对功能变化，是更敏感且可能更易受预防性干预影响的方法。
世界卫生组织（WHO）2015年健康老龄化报告提出了内在能力（IC）概念，即个体所有身体和心理能力的综合，作为老龄化人群更有意义的结局指标。IC强调维持人们在运动、认知、活力、心理健康和感觉健康等领域最珍视的能力。虽然针对IC的干预研究仍处于起步阶段，但既往许多研究支持慢性炎症与各IC域之间的联系；近期研究显示，循环炎症标志物（CRP、IL-6和TNFR-1）水平较高与老年人IC较差及IC随时间更快下降相关。阿司匹林是一种低成本、易获取的抗炎药物，有可能在衰老过程中支持IC，但其效应可能因性别而存在显著差异——血小板反应性、免疫反应和衰老轨迹均存在性别差异。因此本研究旨在：第一，通过考察改良IC指标与临床结局及生物学衰老指标（系统级表型指标和表观遗传衰老时钟）的关联，评估其在大型ASPREE试验中的有效性；第二，评估5年低剂量阿司匹林与安慰剂治疗对IC轨迹的纵向效应，并按性别分层。
**主要技术方法**
研究基于ASPREE随机对照试验（NCT01038583），纳入来自澳大利亚全科医生及美国诊所邮寄名单、电子医学筛查和媒体广告的19,114名社区居住、健康状况相对良好、年龄主要为70岁及以上的个体，按1:1随机分配至每日100 mg阿司匹林或安慰剂。研究人员利用试验年度数据构建四域改良IC（认知、运动、活力、心理），采用线性混合效应模型比较治疗组间IC轨迹并纳入三因素交互项（性别×治疗×时间），采用Cox比例风险回归分析基线IC与无失能生存的关联，并利用67项缺陷累积指数及DNA甲基化表观遗传时钟（Illumina EPIC 850K芯片，560名澳大利亚参与者亚样本）验证IC构念，同时开展亚组与敏感性分析。
**研究结果**
*IC的验证*：基线IC评分呈对称分布，女性与男性均值（SD）分别为50.2（5.8）和50.9（5.3），总体范围为22.7至75.1。基线实足年龄与IC在两性中均显著负相关（r = ?0.30，p < 0.001），男性在几乎所有年龄段的平均IC略高于女性；年龄、教育水平、族裔和种族均与基线IC显著相关。在生物学衰老指标方面，IC与缺陷累积指数呈中等强度相关（女性r = ?0.56，男性r = ?0.54），校正年龄、教育和种族/族裔后仍显著相关。在DNA甲基化亚组中，IC较低的女性表现出加速的生物学衰老（5种表观遗传时钟，经多重检验校正后3种仍显著），而男性中仅在多重检验校正前与PC-PhenoAge相关。在中位4.7年随访中，主要复合终点（失能、痴呆或死亡）发生率随IC五分位数降低而升高，最低五分位（Q1）女性风险增加4.6倍（95% CI：3.16, 6.75），男性增加4.3倍（95% CI：3.42, 5.48），校正包括衰弱在内的一系列协变量后风险仍存在。
*阿司匹林对IC随时间的影响*：试验期间女性共获得31,837次IC测量，男性24,999次，两性IC评分随访期间均下降。全人群中三因素交互项未达统计学显著性（p = 0.06）。性别分层分析中，与安慰剂相比，阿司匹林与女性IC小幅但显著更快的下降相关（β：?0.006，95% CI：?0.010, ?0.001，p = 0.01），而男性中阿司匹林对IC变化无显著影响（β：?0.0004，95% CI：?0.004, 0.005，p = 0.86）。进一步校正年龄、族裔和种族、教育或其他基线特征未改变结果；考虑死亡竞争风险、排除第7年访视、使用未插补数据或重标化IC评分的敏感性分析结果均保持一致。基线亚组无强烈效应修饰证据，女性中唯一显著交互为年龄组（p = 0.03），随机化时75至84岁女性在阿司匹林组较安慰剂组IC下降显著更大。在8,368名参与者的亚样本中，包含感觉域的IC（IC + sensory）在基线及第3年采集，此亚样本平均IC评分高于无此评估的10,213名参与者（p < 0.0001），该亚样本中阿司匹林与安慰剂相比，三年内对两性IC + sensory评分均无影响。
**讨论与结论**
研究人员指出，本研究首次提供大规模证据表明低剂量阿司匹林在一级预防中不能有效延长老年人健康老龄化。阿司匹林组女性较安慰剂组表现出非常小（相当于1–2个月）的IC额外下降；这种性别差异的确切原因尚不清楚，但血小板反应性和对阿司匹林反应的性别差异已被公认，既往研究提示男性可能比女性从阿司匹林获益更多。阿司匹林对血红蛋白水平的影响可能是另一种解释：两项小型研究（n = 609）发现低剂量阿司匹林与血红蛋白水平小幅但显著下降相关；ASPREE亦报告随机分配至阿司匹林使贫血发生率增加20%（95% CI：1.12–1.29），并与血红蛋白浓度更陡下降相关。老年贫血相对常见，即使轻度贫血也与不良健康结局相关，包括功能能力和肌肉力量下降、情绪低落和认知功能较差；在性别差异研究中，贫血对女性的负面影响往往更大。IC概念从关注慢性疾病转向以功能为中心的多层面方法，考虑伴随衰老的心理、身体和心理变化，捕捉个体能力随时间的渐进变化。识别能积极影响IC的干预措施对减轻医疗负担和最大化老年人生活质量至关重要，越来越多试验以IC为主要终点，但迄今多数试验规模小且干预时间短；其中较大的MAPT试验（1445名平均75岁成人）测试omega-3多不饱和脂肪酸补充和多域干预3年，未发现对IC的影响。本研究是首批调查IC的大规模临床试验之一，涉及超过18,000名个体，重新利用了现有试验数据生成IC复合指标。与既往文献一致，研究发现女性平均IC评分低于男性、IC随年龄下降并与慢性健康状况相关，并首次表明IC也与无身体失能和痴呆生存这一反映健康寿命的复合终点强相关，与近期一项纳入37项纵向研究的系统综述发现一致。研究还证明了改良IC指数的生物学有效性，IC与表型生物学衰老指标（缺陷累积指数）在两性中均强相关；尽管该关联部分由两个量表共享的重叠身体表现条目驱动，但确认了IC与更广泛的多系统缺陷累积密切相关。IC也与生物学衰老的表观遗传标志物负相关，女性中在7种DNAm时钟的5种中于未校正p值下一致，男性中仅与PhenoAge显著。既往研究极少，其中一项横断面分析（163名72–99岁个体）未发现与DNAm时钟的显著关联，但发现IC各域与GrimAge和PhenoAge的关联。
在优势与局限性方面，研究利用严格实施的阿司匹林一级预防随机临床试验数据，参与者特征明确、每年面对面评估并辅以详细医疗记录和主要临床事件裁定；尽管IC测量尚无标准方法，本构念纳入了各域最常用的工具。局限性包括：试验纳入标准使参与者总体健康、无主要限制生命的疾病，限制了结果向相对健康老年人的推广；大多数参与者为澳大利亚白人；IC与67项缺陷累积指数的强横断面相关部分因共享功能成分而膨胀；主要分析使用四域测量，与WHO定义的五域IC存在差异，感觉信息仅在小子样本两个时间点可得。
研究结论指出：内在能力是一个稳健的、以功能为中心的构念，可捕捉系统性生物学和表观遗传衰老，并与长期临床结局强相关；然而，针对据推测驱动IC下降的"炎症性衰老"，可能需要比广泛非甾体抗炎治疗更精细的方法。低剂量阿司匹林在一级预防中不仅不能有效保持IC，还与老年女性小幅额外功能下降相关，可能与女性对阿司匹林诱导的血红蛋白降低的性别特异性易感性有关。这些发现凸显了在老年科学试验中进行性别分层分析的关键必要性，并提示未来针对年龄相关炎症的干预必须精准指导，以安全有效地维持健康老龄化。
