《Cancer Treatment Reviews》：The evolving landscape of DLL3-directed Therapeutics in small cell lung cancer
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小细胞肺癌（SCLC）仍是致死性最高的胸部恶性肿瘤之一，其特征为进展迅速、早期转移以及对传统治疗的持久缓解有限。Delta样配体3（DLL3）是一种Notch通路抑制性配体，在约70–85%的SCLC肿瘤细胞表面异常过表达，而在正常成人组织中基本不表达，已成为
小细胞肺癌（SCLC）仍是致死性最高的胸部恶性肿瘤之一，其特征为进展迅速、早期转移以及对传统治疗的持久缓解有限。Delta样配体3（DLL3）是一种Notch通路抑制性配体，在约70–85%的SCLC肿瘤细胞表面异常过表达，而在正常成人组织中基本不表达，已成为具有吸引力的可治疗性靶点。早期通过抗体偶联药物（ADC）rovalpituzumab tesirine（Rova-T）靶向DLL3的尝试虽在III期试验中未能显示生存获益，但提供了重要的机制性认识，并推动了新一代更精细的DLL3导向策略的产生。本综述批判性审视了DLL3靶向治疗药物在三种主要模式中的演进组合：T细胞衔接器、ADC以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。与此同时，研究人员考察了正在重塑更广泛SCLC治疗格局的新兴非DLL3治疗策略。研究人员进一步讨论了支撑DLL3作为生物标志物的转化科学，包括循环肿瘤细胞（CTC）为基础的液体活检以及DLL3导向的免疫PET-CT显像在患者筛选和治疗监测中的新兴作用。
引言。肺癌是美国癌症相关死亡的首位原因，其中小细胞肺癌（SCLC）占肺癌病例的10–20%。尽管发病率相对较低，SCLC仍属侵袭性最强的胸部恶性肿瘤之一，5年总生存（OS）率仅为12–30%。TP53与RB1双基因功能近乎普遍缺失，导致有丝分裂率显著升高与基因组不稳定，这些特征可能构成SCLC诊断时早期转移播散高发的基础。此外，SCLC表现出显著的表型可塑性，具备从神经内分泌状态向非神经内分泌状态转变的能力，该过程部分受NOTCH信号调控，并与疾病进展、治疗耐药及更差的生存结局相关。目前局限期SCLC的标准治疗为同步铂类-依托泊苷化疗联合胸部放疗；对于广泛期SCLC，IMpower133与CASPIAN两项III期试验确立了在铂类-依托泊苷化疗基础上联合免疫检查点抑制剂（ICI，阿替利珠单抗与度伐利尤单抗）的一线标准地位。然而，与其他实体瘤相比，ICI的获益相对有限，被认为与抗原提呈受损及显著的瘤内异质性有关。这些局限凸显了对新型治疗靶点的迫切需求。DLL3作为一种Notch通路抑制性配体，在多数SCLC肿瘤细胞表面异常过表达而在正常成人组织中基本缺如，已成为极具吸引力的候选靶点。首个DLL3靶向ADC Rova-T初期展现出显著前景，但随后的III期试验未能显示优于标准化疗的临床获益。尽管遭遇挫折，Rova-T仍验证了DLL3作为可治疗靶点的可行性，并催生了更广泛DLL3导向模式的开发。其中最引人注目的是双特异性T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab，基于DeLLphi-301试验在重度经治患者中约40%的客观缓解率（ORR），于2024年5月获FDA加速批准，用于铂类化疗期间或之后疾病进展的复发或难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。tarlatamab的临床验证反过来推动了DLL3靶向治疗模式的更广泛扩展，包括下一代ADC、BiTE及DLL3导向CAR-T，共同构成SCLC管理的新前沿。本综述批判性审视SCLC中不断扩展的DLL3导向治疗策略组合，探讨各模式背后的临床前依据与临床证据及其应对该病持续存在的重大未满足需求的整体潜力。
DLL3在Notch信号通路中的机制作用。Notch信号通路是一种高度保守、多层面的细胞间通讯系统，在多种组织类型中调控细胞命运决定、分化、增殖与凋亡。该通路由四种跨膜受体——NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4——以及五种经典DSL（Delta/Serrate/LAG-2）配体：DLL1、DLL3、DLL4、JAG1和JAG2组成。通路激活通过机械转导机制发生，最终释放Notch胞内结构域（NICD）转位至细胞核并调控转录。在五种经典配体中，DLL3在功能上独具特点：与通过结合邻近细胞Notch受体发挥经典反式激活作用的DLL1和DLL4不同，DLL3主要作为顺式抑制剂发挥作用，滞留于高尔基体，是Notch信号的特异性抑制因子。在正常成人组织中，由于DLL3滞留于高尔基体，其细胞表面表达基本缺如；而在SCLC中，约70–85%的肿瘤出现DLL3在肿瘤细胞表面的显著过表达。这种异常表面转运的分子基础在SCLC中尚未完全阐明，但其与由转录因子ASCL1驱动的神经内分泌分化程序密切相关，ASCL1可直接上调DLL3表达。从肿瘤学角度看，Notch信号在神经内分泌背景下通常具有抑瘤作用，因此矛盾的是，DLL3过表达可能通过进一步抑制Notch活性而强化神经内分泌表型。然而，肿瘤细胞表面的DLL3过表达使DLL3成为这一历史上难以治疗疾病中极具吸引力且可治疗性明确的靶点。
SCLC中DLL3靶向治疗进展——T细胞衔接器。BiTE是一类新型免疫治疗药物，经工程化改造可将细胞毒性T淋巴细胞重定向至肿瘤细胞，绕过对抗原特异性T细胞致敏的传统需求。结构上，BiTE由两个单链可变片段（scFv）经柔性连接肽连接而成，一臂靶向肿瘤相关抗原，另一臂结合T细胞表面的CD3ε。双靶点同时结合后，BiTE在效应T细胞与肿瘤细胞间形成溶解性突触，触发T细胞活化、增殖及穿孔素与颗粒酶释放，最终诱导肿瘤细胞凋亡。在SCLC中，DLL3的异常表面表达已成为有吸引力的BiTE靶点。值得注意的是，tarlatamab（AMG 757）成为该类药物中首个在实体瘤中显示临床获益的药物，于2024年5月获FDA加速批准，用于铂类化疗后进展的ES-SCLC。完全批准得到III期DeLLphi-304试验支持，该试验将688例既往经治ES-SCLC患者随机分配至tarlatamab或研究者选择化疗（拓扑替康、芦比替定或氨柔比星），化疗组分别有73%、18%和9%的患者接受上述药物。患者按既往PD-1/PD-L1抑制剂暴露、无化疗间期、中枢神经系统（CNS）转移状态及计划化疗方案分层。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存（PFS）、ORR、疾病控制率（DCR）与缓解持续时间（DOR）。tarlatamab在所有疗效终点上均显示优效：中位OS为13.6个月对8.3个月（HR 0.60），中位PFS为4.2个月对3.7个月，ORR为35%对20%，中位DOR为6.9个月对5.5个月。安全性亦较有利，tarlatamab组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为27%，化疗组为62%。神经系统不良事件在tarlatamab组更常见（56%对35%），以味觉障碍最常见。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在tarlatamab组发生率低至6%，但报告了1例致死性5级ICANS事件。细胞因子释放综合征（CRS）发生于56%的tarlatamab治疗患者，多出现于前两剂之一后，但仅1%的CRS事件为≥3级，凸显其在适当监测下总体可控。总体而言，这些数据确立了tarlatamab作为ES-SCLC新的二线标准治疗。在此基础上，正在进行的研究评估tarlatamab在更早治疗线中的应用。Ib期DeLLphi-303试验考察tarlatamab联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗作为铂类化疗-免疫治疗后一线维持治疗，中位随访18.4个月时，中位OS为25.3个月、中位PFS为5.6个月，为令人鼓舞的早期信号，但鉴于非随机Ib期数据的局限，跨试验比较应谨慎解读。注册性全球III期DeLLphi-305试验评估在一线铂类-依托泊苷-度伐利尤单抗后，于度伐利尤单抗维持治疗基础上加用tarlatamab是否较度伐利尤单抗单药改善OS，已在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告：tarlatamab联合度伐利尤单抗维持治疗（n=282）较度伐利尤单抗单药（n=281）显著延长中位OS（21.1个月对12.7个月，HR 0.42），中位PFS为7.4个月对1.9个月（HR 0.34）。这些结果预期将改变临床实践，并可能进一步界定tarlatamab在治疗全程中的作用。自tarlatamab获FDA批准以来，多种其他BiTE已进入早期临床开发。Obrixtamab（BI 764532）在小鼠模型中表现出强效的DLL3依赖性溶解作用及T细胞对肿瘤细胞的浸润。一项正在进行的I期研究评估多种给药策略，包括每3周固定剂量（方案A）、每周固定剂量（方案B1）以及旨在减轻毒性并逐步递增至最大耐受剂量（MTD）的阶梯式递增给药（方案B2）。早期结果显示安全性可控，CRS为最常见不良事件，值得注意的是未达到MTD。初步疗效数据令人鼓舞，ORR约23%（在有效剂量水平升至约28%），缓解持久（中位持续时间约8.5个月）。然而，该试验缺乏颅内转移的基线筛查，这对研究结果的普适性提出了重要疑问，尤其在这一具有高CNS受累倾向的人群中。除单药外，obrixtamab正积极研究联合一线化疗-免疫治疗及后线化疗，体现将DLL3导向T细胞衔接与细胞毒骨架联合以增强抗肿瘤活性的更广泛策略。DAREON-8试验（NCT06077500）评估obrixtamab联合一线卡铂、依托泊苷与阿替利珠单抗治疗44例ES-SCLC患者，确认的ORR为73%，DCR为91%，9个月PFS率为61%，与单纯铂类-依托泊苷化疗-免疫治疗历史约60–65%的ORR相比，构成一线治疗中值得注意的早期疗效信号。基于该一线信号，DAREON-9试验（NCT05990738）正在评估obrixtamab联合拓扑替康治疗至少接受过一线铂类治疗后进展的ES-SCLC患者，基于25例患者的期中结果显示未确认ORR高达70%、DCR为87%，安全性可耐受。这些发现提示DLL3导向T细胞衔接与拓扑异构酶抑制之间可能存在协同作用，并支持在更大规模随机研究中进一步评估该联合方案。除双特异性构建体外，三特异性T细胞衔接器亦作为有前景的下一代治疗模式崭露头角。ZG006（alveltamig）目前正在中国开展II期研究，代表一种旨在增强靶点结合与抗肿瘤活性的下一代方法。与传统BiTE不同，ZG006同时靶向肿瘤相关抗原DLL3的两个不同表位并衔接T细胞表面抗原CD3，促进T细胞介导的对DLL3表达肿瘤细胞的细胞毒作用。在一项针对重度经治SCLC患者的正在进行剂量扩展队列研究中，40例患者的早期结果显示ORR达66.7%、DCR为92.6%，安全性可耐受（NCT06283719）。这些发现提示三特异性设计可能较传统双特异性方法进一步增强抗肿瘤活性，但仍需更长随访与更广泛验证。一项专门的美国I期剂量递增研究（NCT06592638）正在进行，这些发现的全球验证对得出更广泛结论至关重要。MK-6070（gocatamig）亦为三特异性分子，整合抗DLL3用于肿瘤靶向、抗白蛋白用于延长半衰期及抗CD3用于T细胞衔接。在I/II期剂量优化队列中，SCLC队列确认的ORR为50%，包括1例完全缓解。发生率≥10%的TRAE包括CRS（59%）、味觉障碍（36%）、乏力（34%）、腹泻（19%）、恶心（17%）、呕吐（14%）、食欲下降及中性粒细胞计数下降（各13%）、体重下降（11%）。值得注意的是，目标剂量下未观察到3–4级CRS，ICANS发生率为9%，均为1–2级。目标剂量下无高级别CRS是该类药物中可能具有差异化意义的安全性特征，II期数据备受期待。此外，DLL3导向三特异性T细胞衔接器gocatamig现正与ADC ifinatamab deruxtecan（I-DXd）联合评估于正在进行的Ib/II期MK-6070-002试验（NCT06780137），代表在复发或难治性ES-SCLC患者中早期利用DLL3导向T细胞衔接与ADC治疗互补机制及最小重叠毒性谱的尝试。
