基于去甲肾上腺素的脊髓损伤后血流最优闭环反馈控制

《Nature Biomedical Engineering》：Optimal closed-loop feedback control of blood flow after spinal cord injury with norepinephrine

　　

脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）后，临床管理的重点在于维持组织灌注，但目前的方法依赖于对动脉血压的间接控制，而未对局部血流进行直接测量。这限制了对损伤组织进行针对性给药的能力。研究人员在此表明，脊髓血流可通过闭环反馈控制器（closed-loop controller）进行调节，该控制器根据实时超声血流测量（ultrasound flow measurement）结果调整血管加压药（vasopressor）输注。研究人员表征了药物输注、动脉压（arterial pressure）与脊髓血流之间的动态关系，并利用这些数据设计了以预设血流水平为目标的反馈控制器（feedback controller）。研究人员在仿真（simulations）中验证了该系统，在啮齿类动物（rodents）中实时实现了该控制器，并将其转化至猪模型。结果表明，与恒定给药相比，该控制器减少了血流偏差和变异性，并在啮齿类动物生存模型中支持了功能恢复（functional recovery）。这些结果展示了一种利用临床可获得的测量手段和药物干预（pharmacological interventions）的脊髓灌注闭环控制策略，支持其向急性脊髓损伤临床管理场景的转化。

脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是一种破坏性疾病，通过瘫痪、肠道与膀胱功能障碍及其他后遗症严重影响患者生活质量。其损害分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤指损伤时直接造成的不可逆神经元损害；继发性损伤则包含初始损伤后所有可治疗的后遗症，包括血流不足导致的缺血（ischaemia）和免疫浸润引起的水肿（oedema）。因此，SCI后数周内的治疗重点在于减轻继发性损伤。然而，目前急性期治疗策略相当粗糙，临床亟需创新。

其中一种应对继发性缺血的策略是平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）管理，即通过去甲肾上腺素（norepinephrine）在SCI后前7天内将MAP升高至85–90 mmHg。尽管观察性证据总体支持MAP管理，但目前尚不清楚其对脊髓血流的增强效果。这意味着临床医生在没有损伤部位实际血流反馈的情况下进行干预，面临低灌注、高灌注及全身并发症风险，且不同患者在相同MAP下可能具有不同血流值。此外，MAP目标依从性耗费人力、困难且易错误。

为直接监测损伤部位脊髓血流，多种测量方式（如近红外光谱（near-infrared spectroscopy, NIRS）、激光散斑对比成像和超声（ultrasound））已被探索，但尚未广泛用于指导治疗。反馈控制（feedback control）是一种通过误差函数确定干预幅度和时机的强大技术，已在麻醉深度控制和MAP调节中应用。受此启发，研究人员设想了直接以去甲肾上腺素输注控制血流的反馈控制器。

研究人员在本研究中旨在实现SCI重症监护（intensive care unit, ICU）的自动化。他们利用超声测量脊髓沟动脉（sulcal artery）的平均血流速度（mean flow velocity, MFV）作为血流信号。通过查询MIMIC-III数据库识别ICU中SCI患者的MAP变化，并在大鼠模型中重现。研究人员数学表征了去甲肾上腺素输注速率（infusion rate of norepinephrine, INE）、MAP与MFV各子系统关系，设计了H∞-最优控制器（H∞-optimal controller）。他们在仿真（simulations）中验证，在大鼠中实时实现，并在生存实验中证明其在血流动力学不稳定后保护神经功能结局，最终在猪模型中重复该策略，使用超声和NIRS验证可扩展性。该闭环架构为急性SCI管理提供了可转化的闭环脊髓灌注控制方案，论文发表于《Nature Biomedical Engineering》。

研究人员利用MIMIC-III数据库筛选急性脊髓损伤患者动脉血压数据，识别MAP变化类型；在大鼠模型中通过下身负压舱（Lower Body Negative Pressure, LBNP）诱导模拟临床的血压扰动，采用频谱多普勒超声测量脊髓沟动脉MFV。研究人员使用MATLAB估计从INE到MAP再到MFV的传递函数（transfer function），构建完整系统模型，基于H∞控制理论设计反馈控制器并在仿真中验证。在啮齿类动物中，研究人员通过可编程注射泵实时实现闭环控制。在猪模型中，使用受控出血替代LBNP诱导血压变化，结合静脉推注与持续输注去甲肾上腺素进行系统辨识，并采用NIRS和术中个体化控制器设计验证转化可行性。此外，研究团队在人类脊柱手术中测量了沟动脉流速，证实人类可行性。

Model of MAP management in acute SCI：研究人员建立了脊髓重症监护啮齿类动物模型，通过股动脉导管测量MAP，在T3水平使用校准冲击器造成SCI，使用立体定位框架固定超声探头于脊髓背侧中线面，测量沟动脉频谱多普勒，记录最大频移并转换为MFV。查询MIMIC-III数据库识别急性SCI患者ICU中的MAP变化，使用LBNP舱在大鼠中诱导相似血压变化（阶跃下降、梯度/斜降、正弦波动）。

Characterizing the autoregulation subsystem from MAP to MFV：研究人员表征了局部脊髓生理子系统HPF（输入MAP，输出MFV）。使用LBNP诱导MAP扰动，通过MATLAB tfest函数拟合传递函数。平均传递函数显示MAP增加15 mmHg，MFV增加19.9% ± 10.4%。平均模型均方根误差（root-mean-square, RMS）（3.94% ± 1.04%）与大鼠内模型（3.33% ± 1.44%）相当，显著优于大鼠间模型（5.86% ± 2.76%）。

Characterizing the infusion rate subsystems：研究人员假设INE到MFV存在两条并行通路：经MAP的HPF和HIP，以及直接作用于MFV的HIF，总系统为Htotal。通过动脉内正方形INE脉冲表征系统。平均而言，INE增加1 μg kg^-1 min^-1，MAP增加8.25 mmHg，MFV增加7.97%。

Modelling the full MAP management system in silico：研究人员在Laplace域构建完整模型，使用控制器K，输入e(t) = MFV ? MFV_target。通过加权函数约束，最小化MFV和MAP的低频偏差、避免INE高频快速变化并保证闭环稳定。仿真显示三种临床场景中闭环在约100 s内恢复平衡。

Implementation feedback control of blood flow in silico：在1 Hz更新频率下验证三种场景：MFV目标设定、MAP陡峭下降、MAP缓慢下降。所有情况下闭环在约100 s内恢复平衡。开环模型显示MFV扰动大得多。

Implementation feedback control of blood flow in real time in the rat：控制器在体实时实现，1 Hz更新。场景1中MFV达到目标90%时间为105.2 ± 62.4 s，稳定在目标时间215.2 ± 64.7 s。场景2中开环RMS误差22.6% ± 9.2%，闭环10.0% ± 5.6%（P = 0.042）。场景3中开环18.7% ± 8.1%，闭环8.4% ± 4.6%（P = 0.042）。

Feedback control preserves neurological outcomes：大鼠经历3 h强烈血流动力学不稳定（LBNP引起3次MAP下降30 mmHg）。开环组ICU停留后Basso, Beattie and Bresnahan（BBB）评分显著下降（P = 0.001），闭环组下降不显著（P = 0.244）。两组间下降幅度差异显著（P = 0.037）。开环组第一主成分（principal component 1, PC1）行走评分显著下降（P = 0.028），闭环组保持稳定（P > 0.999）。

Implementing feedback control of blood flow in a large animal：在猪SCI模型中使用临时出血模型估计HPF，使用静脉推注和持续输注去甲肾上腺素估计HIP和Htotal。目标变化时平均上升时间83.3 ± 61.6 s，修正建立时间119.9 ± 70.1 s。从MFV下降20%恢复，平衡时输注速率增加约0.2 μg kg^-1 min^-1。闭环RMS误差（13.8 ± 2.7）显著低于开环（20.5 ± 4.4）（P = 0.041）。

Clinical and translational scenarios in large-animal feedback control：通过改变椎管内压和动脉CO₂含量引起MFV变化，闭环系统均能保持在目标附近。使用椎旁肌肉NIRS替代超声，并结合术中控制器设计，证实对模态不敏感且兼容个体化医疗。在人类脊柱手术中测量沟动脉流速，证实可行性。

Feedback control over long periods：在猪中允许控制器运行超过180 min，血流有效匹配目标。输注速率范围0.04–0.26 μg kg^-1 min^-1，每次目标变化后1 s内响应。

Discussion：讨论指出，本研究将MAP管理转变为血流管理，消除了因MAP与组织血流不相关导致的不确定性。通过快速反馈控制，显著改善对突然MAP和血流变化的反应，减少低灌注时间，并在血流动力学不稳定后维持神经功能结局，并在较长时间内维持稳定血流。该架构仅增加控制器和血流测量两个临床组件，使用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的组件，可沿确立的监管路径推进。与先前闭环MAP调节系统的关键差异在于直接控制血流而非MAP，使用H∞-最优控制器通过加权函数定义优化标准和安全约束，而非比例或比例-积分控制器。在生存研究中，闭环控制显著减轻血流动力学不稳定引起的神经功能恶化，但研究为短期、小样本，治疗效应可能被夸大，未来需更长观察期、更大样本量及组织学检测。平均传递函数可实现通用控制器，但人类患者可能合并症改变药物反应，需个体化控制器，在软件中数秒内完成系统辨识和控制器设计。使用频谱多普勒超声测量沟动脉流速具有高时间分辨率，但流速与组织灌注量的关系仍需研究。人类脊髓血流测量需改进以实现ICU内多日稳定监测。未来可通过监测椎管内压和脑脊液引流、纳入静脉液体调节进一步优化。该H∞控制设计策略可推广至创伤性脑损伤和脓毒症等其他重症场景。