**基于18F-FDG-PET应答与病理完全缓解指导的化疗降阶梯策略在HER2阳性早期乳腺癌中的5年结局及循环肿瘤DNA探索性分析：随机Ⅱ期PHERGain试验**

《Nature Medicine》：5-year outcomes of chemotherapy de-escalation in HER2-positive early breast cancer and exploratory circulating tumor DNA analyses from the randomized phase 2 PHERGain trial

　　

PHERGain是一项随机、非对照Ⅱ期试验，评估以¹⁸F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG-PET）为导向、依据病理完全缓解（pCR）进行调整的策略，以期在HER2阳性早期乳腺癌中省略化疗。研究纳入Ⅰ–ⅢA期可手术、肿瘤≥1.5 cm的女性HER2阳性乳腺癌患者，随机分配接受化疗联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（HP；A组）或HP±内分泌治疗（B组）。B组依据两周期后¹⁸F-FDG-PET应答及pCR调整治疗，无应答者或未获pCR者接受化疗。既往研究报告该降阶梯策略在B组的3年无侵袭性疾病生存（iDFS）率为94.3%（95%置信区间（CI）：90.9–96.8）。本文报告预设次要终点5年iDFS及探索性循环肿瘤DNA（ctDNA）结果。中位随访5.6年后，B组（n=267）5年iDFS为89.5%（95%CI：85.7–93.4）；在未接受化疗即达pCR的¹⁸F-FDG-PET应答者（n=86）中为92.4%（95%CI：86.7–98.5），仅1例远处复发。该估计值描述的是由¹⁸F-FDG-PET应答与pCR定义的随机化后亚组的长期结局，应作描述性而非省略化疗因果效应解读。基线或治疗期间可检测到ctDNA与较差iDFS相关，而ctDNA清除与更高pCR率及更佳长期结局相关。上述结果持续支持¹⁸F-FDG-PET导向、pCR调整策略的临床有效性，并提示ctDNA在细化治疗个体化中的潜在作用。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03161353。

**一、研究背景与问题**

人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌是一类分子异质性显著的独特亚型，以ERBB2/HER2基因扩增或HER2蛋白过表达为特征，约占全部病例的15–20%。随着HER2靶向治疗的广泛应用，该亚型结局显著改善，也为在特定亚组中设计降阶梯策略创造了条件。新辅助治疗背景下，病理完全缓解（pCR）是长期结局（包括无病生存（DFS）与总生存（OS））的有利预后因素，故成为策略调整的理想锚点。

然而降阶梯面临的关键问题是：省略化疗是否牺牲长期疾病控制？PHERGain前期结果显示，以¹⁸F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG-PET）为导向、依据pCR调整的策略在HER2+早期乳腺癌（EBC）中具有可行性：B组¹⁸F-FDG-PET应答者中37.9%在单纯双HER2阻断后获得pCR；3年无侵袭性疾病生存（iDFS）率为94.3%，且未接受化疗即达pCR者无转移性复发。但该人群约三分之二为激素受体阳性肿瘤，已知存在较多晚期复发，3年随访不足以刻画长期结局。此外，仅凭影像与病理终点难以反映长期应答背后的生物学异质性；基于液体活检的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可敏感监测微小残留病灶（MRD），有望改进pCR与长期结局的预测。基于此，研究人员开展本次预设分析，报告A、B组按方案手术患者的5年iDFS及额外次要疗效终点，并以无组织依赖的表观基因组学ctDNA检测（Guardant Reveal）评估MRD，以支持更精细的（新）辅助治疗决策。

**二、关键技术方法**

研究为策略导向、多中心、随机、非对照、开放标签Ⅱ期试验，在7个欧洲国家45家医院开展（西班牙、法国、比利时、德国、英国、意大利、葡萄牙），2017年6月26日至2019年4月24日入组，1:4随机分配至A组（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）或B组（HP±内分泌治疗），按激素受体状态分层；以基线与两周期后¹⁸F-FDG-PET（最大标准化摄取值下降≥40%定义为应答）及手术病理应答指导B组化疗的启用或省略。ctDNA采用Guardant Reveal无组织依赖表观基因组学检测，评估逾20,000个甲基化区域，在基线、第3周期第1天（C3D1）及术前血浆样本中判定ctDNA状态并分析清除动态。统计采用Kaplan–Meier法、Firth惩罚似然 logistic 与 Cox 回归。

**三、研究结果**

**患者处置与随访**：376例入组患者均为女性，A组71例（18.9%），B组285例（75.8%），另20例（5.3%）¹⁸F-FDG-PET提示亚临床转移者归入探索性C组未在本文报告。A、B组分别有63例（89.0%）与267例（93.7%）按方案手术。3年随访完成者中分别有89.1%与86.0%再知情同意进入扩展期。数据截止2024年11月4日，中位随访5.6年（范围0.4–7.3）。

**次要疗效终点：5年疗效结局**：B组手术人群267例中26例（9.7%）在术后5年内发生侵袭性疾病事件或死亡，5年iDFS为89.5%（95%CI：85.7–93.4）；事件多为远处复发（5.2%）及第二原发非乳腺癌（1.5%）。在PET应答、达pCR且全程未化疗的B组患者（n=86）中，5年iDFS为92.4%（95%CI：86.7–98.5），共6起iDFS事件，其中仅1例（1.2%）远处复发。B组5年DFS与无远处疾病生存（DDFS）分别为89.5%与92.7%（95%CI：89.5–96.0）。A组63例手术人群5年iDFS与DDFS均为96.7%（95%CI：92.2–100）。随机人群中A组5年OS为98.4%（95%CI：95.3–100.0），B组OS为98.1%（95%CI：96.5–99.8）、无事件生存（EFS）为86.2%（95%CI：82.2–90.5）；5年内A组1例（1.4%）、B组5例（1.8%）死亡。

**探索性终点：ctDNA分析**：A、B组356例共采集932份血浆样本（基线336、C3D1 311、术前285），801份（85.9%）成功测序。配对分析包括235对基线–C3D1与210对基线–术前样本。

**基线ctDNA检测与新辅助治疗期间的纵向动态**：288例可评估患者中204例（71.0%）在治疗前检出ctDNA；检出率随分期升高，Ⅰ期33.3%（9/27）至Ⅲ期93.2%（41/44）（P<0.001），淋巴结阳性者87.8%（122/139）高于阴性者55.0%（82/149）（P<0.001）。基线阳性者至C3D1阳性比例下降76.0%（仅24%仍阳性），术前下降83.0%（仅17%仍阳性）。

**基线ctDNA及清除与pCR的关联**：基线ctDNA状态与pCR无显著关联（可检出者41.7%对不可检出者38.1%；P=0.583）。C3D1早期清除者pCR率高于持续阳性者（48.4%对22.0%；P=0.003），且清除与¹⁸F-FDG-PET应答高度相关（应答者90.5%（114/126）对无应答者56.1%（23/41））。术前晚期清除亦与pCR强相关（49.2%对0%；P<0.001）；术前可检出ctDNA的28例无一获得pCR。

**ctDNA动态对5年结局的预后影响**：基线可检出ctDNA者5年iDFS低于不可检出者（86.7%对97.1%；风险比（HR）3.1，95%CI：1.0–9.8；P=0.021）；C3D1阳性（77.5%对94.4%；HR 4.3，95%CI：1.8–9.9；P=0.0011）与术前阳性（81.1%对94.0%；HR 3.4，95%CI：1.2–9.3；P=0.0281）亦与较差iDFS相关。校正分期和淋巴结状态的多变量Cox分析中，基线（HR 2.9，95%CI：0.9–9.6；P=0.043）与C3D1（HR 3.6，95%CI：1.4–8.4；P=0.006）ctDNA阳性仍为iDFS的独立预测因素，术前则未达显著（HR 2.4，95%CI：0.8–8.2；P=0.1205）。C3D1早期清除者5年iDFS优于持续阳性者（92.3%对75.6%；HR 2.9，95%CI：1.1–7.3；P=0.028），多变量分析中效应未达统计学显著（HR 2.4，95%CI：0.9–6.3；P=0.072）；术前晚期动态与5年iDFS无显著关联（91.4%对78.9%；HR 2.7，95%CI：0.9–7.7；P=0.075；多变量HR 2.0，95%CI：0.6–6.0；P=0.237）。

**四、讨论与结论**

讨论指出，新辅助化疗联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双HER2阻断是Ⅱ、Ⅲ期HER2+乳腺癌的首选治疗，pCR与良好长期结局密切相关，同时越来越多证据支持在特定患者中探索低强度治疗。术后5年，B组经¹⁸F-FDG-PET与pCR调整策略的iDFS为89.5%，尽管近三分之一患者从未接受化疗、其余延迟启动化疗；A组为96.7%。B组iDFS自3年的94.8%降至5年的89.5%，与HER2+ EBC持续复发风险相符。远处复发在B组数值上多于A组（5.2%对3.2%），但研究为1:4分配、非头对头比较设计，A组仅为内部参照，B组为生物学与治疗上异质的人群，且事件数有限，故不能就PET无应答者延迟化疗是否促成该模式得出结论；按PET应答与实际治疗序列分组分析，数据并不提示延迟化疗与5年远处转移风险升高相关。跨试验间接比较需谨慎：NeoSphere 5年DFS为84.0%，BERENICE 5年EFS为90.8%与89.2%，PEONY 5年DFS与EFS为86.0%与84.8%，与本研究89.5%相近，且本研究三分之一患者未化疗。讨论还指出，上述试验启动时T-DM1尚未获批用于新辅助后残留病灶，将T-DM1纳入方案可能带来额外生存获益；正在进行的试验已纳入T-DM1，以契合当代标准治疗。关于降阶梯路径，讨论归纳三类策略：降低化疗强度（TRYPHAENA、TRAIN-2显示铂-紫杉类与蒽环类方案pCR及结局相当；HELEN-006与neoCARHP提示铂-紫杉类与单药紫杉类pCR可比）；缩短化疗周期（TRAIN-3中早期应答者三周期后即可手术，早期pCR者结果优异）；完全省略化疗（PHERGain近三分之一患者未化疗仍维持持久疾病控制并改善耐受性，PET应答且单纯HP达pCR者5年仅1例远处复发；PHERGain-2在HER2免疫组化3+、淋巴结阴性小肿瘤患者中单用双HER2阻断8周期pCR约60%，未获pCR者接受辅助T-DM1）。讨论强调pCR只要包含抗HER2治疗即保留预后价值，此点与NOAH的早期观察形成对照。ctDNA方面，早期与晚期清除均与更高pCR率相关，早期清除与更佳5年iDFS相关而晚期清除未达统计学显著；任一时点可检出ctDNA或缺乏清除均一致识别出复发风险更高、5年结局更差的患者，提示ctDNA监测可在影像与病理评估之外提供额外生物学信息，早期清除或可识别高度治疗敏感、适合未来降阶梯的候选者，持续阳性则提示需密切监测或治疗强化，但在用于常规临床决策前尚需前瞻性验证。局限性包括非对照Ⅱ期设计、样本量有限、以¹⁸F-FDG-PET指导治疗可能限制外推性、未获pCR者未用辅助T-DM1及初始随访较短；本次扩展分析中相当比例患者未再知情同意而被删失，可能引入失访偏倚；随访评估依赖简单临床检查而非全面影像或生物标志物监测，可能低估亚临床事件；B组治疗分配依据早期应答调整，限于PET应答者、达pCR者或未化疗者的分析属随机化后条件性估计值，应作探索性解读；ctDNA分析为探索性、部分时点样本缺失且采用非组织依赖检测，其清除分析应视为预后性与假设生成性，而非确立独立预测生物标志物。

研究结论为：这项策略导向、随机、非对照、多中心、开放标签Ⅱ期研究经5年随访继续表明，基于¹⁸F-FDG-PET、依据pCR调整的策略可识别出可安全省略化疗、仅接受曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双HER2阻断的HER2+ EBC患者亚组；关键下一步是借助先进预测生物标志物精确识别最可能从无化疗策略中获得持久获益的亚组。在此背景下，ctDNA检测及其纵向动态是应答评估与MRD评价的有前景工具，可改善HER2+ EBC风险分层并可能指导未来治疗强化与降阶梯试验设计；同时，特定患者可从该治疗策略中获益，有望免于化疗。