狼疮肾炎肾脏区域特异性免疫代谢图谱揭示巨噬细胞PCK2促进T细胞活化

《Scientific Reports》：Spatial multi-omics identifies regional immunometabolic remodeling and macrophage PCK2-associated T-cell activation in lupus nephritis

　　

摘要

狼疮肾炎（LN）对常规治疗反应不佳，常导致持续性肾脏炎症和慢性肾功能不全的进展。LN的复杂发病机制以微区域免疫异质性和区域间串扰为特征，极大地阻碍了对启动疾病的核心免疫网络的识别以及有效治疗策略的开发。鉴于代谢重编程驱动免疫细胞活化，探索LN肾脏的区域特异性免疫代谢特征对于阐明疾病机制和治疗靶点至关重要。本研究整合了空间蛋白质组学、空间代谢组学和多重免疫荧光技术，以绘制LN肾脏中三个关键区域（肾小球、肾小管、髓质）的空间免疫图谱，并分析其独特的代谢谱。观察到显著的区域特异性免疫代谢失调。肾小球区域富含中性粒细胞，并表现出嘌呤代谢紊乱，ADCY4上调；肾小管区域显示明显的T细胞聚集和甘油磷脂失衡，Shmt1升高；髓质区域以巨噬细胞积聚和PCK2表达增加为特征，伴随丙酮酸相关的代谢特征。在炎症性巨噬细胞-T细胞共培养模型中，巨噬细胞中PCK2敲低降低了巨噬细胞和T细胞的活化读数。本研究描绘了LN不同肾区间的区域特异性免疫代谢图谱和关键调控分子。体外功能干扰进一步表明，在炎症共培养条件下，巨噬细胞PCK2有助于T细胞活化。这些发现揭示了LN的异质性免疫代谢发病机制，并为难治性LN的精准治疗提供了有前景的区域特异性代谢靶点。