《Molecular Psychiatry》：Tryptophan metabolism within the gut–brain axis in depression: mechanisms, association with heterogeneity, and therapeutic opportunities
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抑郁症是一种高度异质性的精神疾病，以临床表现、治疗应答和疾病进程的巨大差异为特征，对精准诊断和治疗干预构成了重大挑战。越来越多的证据表明，通过肠道菌群与肠–脑轴（gut-brain axis, GBA）之间的动态串扰所介导的色氨酸代谢失调，在抑郁症的病理生理学
抑郁症是一种高度异质性的精神疾病，以临床表现、治疗应答和疾病进程的巨大差异为特征，对精准诊断和治疗干预构成了重大挑战。越来越多的证据表明，通过肠道菌群与肠–脑轴（gut-brain axis, GBA）之间的动态串扰所介导的色氨酸代谢失调，在抑郁症的病理生理学及生物学异质性中发挥着关键作用。本综述阐述了色氨酸代谢的三条主要通路——犬尿氨酸通路（kynurenine pathway, KP）、血清素通路和微生物吲哚通路——在调节神经免疫信号、神经递质功能及肠–脑通讯中的贡献。此外，研究人员综合了当前证据，表明微生物依赖的色氨酸代谢在临床、人口学、免疫代谢、创伤相关及遗传定义的抑郁表型中呈现出不同的特征谱，从而确立了其作为抑郁异质性统一生物学框架的作用。研究人员进一步对靶向微生物相关色氨酸代谢的新兴治疗策略进行了批判性评估，包括药理学、营养学、微生物学及基于中医药的干预措施。未来的研究应整合多组学方法、纵向研究设计和人工智能机制验证，以阐明微生物相关色氨酸代谢与抑郁异质性之间的因果关系，最终促进生物标志物的发现和精准治疗策略的开发。
主体内容总结
色氨酸代谢通路与抑郁症
色氨酸是一种仅从饮食中获取的必需芳香族氨基酸，通过肠–脑轴（GBA）构成连接肠道菌群、免疫系统与中枢神经系统的核心代谢枢纽。在哺乳动物中，色氨酸主要通过三条相互关联的通路进行代谢：犬尿氨酸通路（KP）、血清素（5-HT）通路以及肠道菌群依赖的吲哚通路。
犬尿氨酸通路是色氨酸分解代谢的主要途径，约占膳食色氨酸代谢的95%，是连接免疫激活与脑功能的重要中介。该通路由两种限速酶启动：色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），主要受应激条件下糖皮质激素激活；以及吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），广泛表达于肠上皮细胞、免疫细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中，并可被干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子强烈诱导。炎症性IDO1激活将色氨酸代谢从5-HT合成转向KP，增加犬尿氨酸（KYN）的产生。KYN穿越血脑屏障（BBB）后，通过两条主要酶促分支进一步代谢：犬尿氨酸单加氧酶（KMO）优先将KYN转化为神经毒性代谢物，包括3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QUIN）；而犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）则生成具有神经保护作用的犬尿喹啉酸（KYNA）。KMO活性相对KAT占优势时，会导致神经毒性代谢物过度积累和KYNA生成减少，从而促进氧化应激、谷氨酸能兴奋性毒性、神经炎症和突触功能障碍。此外，KP也是体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）从头生物合成的主要途径，将色氨酸代谢与细胞能量稳态联系起来。
血清素代谢通路虽然仅代谢约1-2%的系统性色氨酸，但对调节神经传递、情绪行为和昼夜节律稳态至关重要。限速酶色氨酸羟化酶（TPH）催化色氨酸转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）转化为5-HT。TPH存在两种功能不同的亚型：TPH1主要表达于肠道肠嗜铬细胞，介导外周5-HT合成；TPH2选择性表达于中缝核的血清素能神经元，负责中枢5-HT生成。外周5-HT虽不能穿越血脑屏障，但肠道来源的5-HT可调节胃肠运动、黏膜免疫应答和迷走神经传入信号。氧化应激和慢性炎症会损害TPH2活性并减少5-HT生物合成，而色氨酸向KP的过度分流进一步限制了5-HT的可用性。5-HT还作为褪黑素生物合成的前体，通过芳基烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）和乙酰血清素O-甲基转移酶（ASMT）的催化作用生成褪黑素，参与昼夜节律调控、神经免疫稳态和突触可塑性。
吲哚代谢通路是肠道菌群代谢色氨酸的主要机制，约4-6%的宿主可用色氨酸被肠道微生物酶转化为多种吲哚衍生物，包括吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-甲醛（IAld）。与主要由宿主酶控制的KP和血清素通路不同，吲哚代谢主要由微生物酶介导，高度依赖肠道菌群的组成和功能。微生物来源的吲哚代谢物通过多种信号通路调节肠道屏障完整性、黏膜免疫和神经免疫通讯，尤其是通过激活芳烃受体（AhR）。临床研究一致报道抑郁症患者循环中多种神经保护性吲哚代谢物水平降低，提示微生物依赖的色氨酸代谢受损。然而，吲哚代谢物的效应具有情境依赖性，过量的吲哚暴露可改变儿茶酚胺能信号并诱导焦虑样行为。
抑郁症中色氨酸代谢与肠–脑轴
肠道菌群是色氨酸代谢和肠–脑通讯的关键调节者。微生物来源的吲哚代谢物通过激活AhR信号维持肠道屏障完整性和调节免疫稳态。特定细菌类群可影响宿主血清素能和KYN代谢，例如鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）KY16可促进肠道5-HTP产生，从而增强中枢5-HT合成。肠道菌群失调可能改变色氨酸代谢通量，促进肠道免疫激活并损害肠–脑通讯。临床研究已鉴定抑郁症患者微生物多样性和组成的改变，包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）和变形菌门（Proteobacteria）丰度的变化。将抑郁症患者的粪便微生物移植至无菌小鼠可诱导抑郁样行为，为微生物改变与抑郁相关表型的因果关系提供了实验证据。
色氨酸代谢物通过神经、内分泌和免疫三条通路沿GBA调节脑功能。在迷走神经传导方面，肠内分泌细胞（EECs）能够检测微生物来源分子并释放激素或神经递质以激活迷走神经传入纤维。例如，迟缓爱德华菌（Edwardsiella tarda）产生的IAld可激活EECs上的瞬时受体电位锚蛋白1（Trpa1），刺激迷走神经感觉信号并促进肠道5-HT释放。肠道来源的5-HT可激活投射至孤束核（NTS）的迷走神经传入纤维，进而与参与情绪调节和应激反应的血清素能、去甲肾上腺素能及边缘系统回路相互作用。此外，源自抑郁症患者的费格森埃希菌（Escherichia fergusonii）及其细胞外囊泡可通过迷走神经信号诱导海马神经炎症，与脑源性神经营养因子（BDNF）和5-HT水平降低以及抑郁和焦虑样行为相关，而迷走神经切断术可减轻这些炎症和行为异常。
在神经内分泌调节方面，色氨酸代谢物可影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性、昼夜节律调节、应激反应性和神经元可塑性。HPA轴过度激活是抑郁症的突出神经内分泌特征。应激相关的皮质醇和炎症信号可促进IDO介导的KP活性，而5-HT可用性降低可能削弱应激适应和HPA轴调节。KP代谢物如KYNA可通过α7烟碱型乙酰胆碱受体信号调节应激相关神经内分泌反应。补充植物乳杆菌（Lactobacillus）KLDS1.0386可使应激小鼠的HPA相关激素（包括皮质醇和CRH）正常化，同时增加BDNF和5-HT水平。
在免疫调节方面，色氨酸代谢物通过两条主要且部分相互关联的通路调节免疫应答：炎症驱动的KP激活和微生物来源吲哚介导的AhR信号激活。慢性炎症条件下，促炎细胞因子激活IDO1，将色氨酸代谢转向KP激活，增加3-HK、KYNA和QUIN等神经活性代谢物的产生。KYNA通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）和α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）提供神经保护，而QUIN主要由活化的小胶质细胞产生，通过NMDAR激活诱导兴奋性毒性。KYN补充可激活NF-κB–NLRP3–caspase-1–IL-1β信号级联并升高应激小鼠海马IL-1β水平，而嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）补充可减少KYN积累、恢复5-HT水平并抑制炎症信号。
相比之下，微生物来源的吲哚代谢物主要通过AhR信号促进免疫稳态。AhR激活可抑制NF-κB信号和NLRP3炎症小体激活，减少TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等促炎细胞因子的产生，同时促进IL-22等调节性介质。AhR还调节促炎性Th17细胞与免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）之间的平衡。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）产生的IAld可激活AhR/SOCS2信号通路，抑制NF-κB/NLRP3介导的神经炎症并促进应激小鼠海马神经发生。双歧杆菌来源的ILA可增强AhR依赖性IL-22信号并减少TNF-α和IL-1β的产生。此外，AhR信号还参与调节小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应及胶质细胞通讯。
色氨酸代谢、肠–脑轴信号与抑郁异质性
抑郁症的异质性体现在症状严重程度、疾病复发和治疗应答的差异上。在抑郁发作期间，色氨酸代谢的变化与症状严重程度相关，KYN和KYNA水平改变与抑郁症状严重程度（尤其是认知症状）相关，但这些关联较为温和。中重度抑郁患者的微生物谱与轻度抑郁或健康对照不同，包括拟杆菌属（Bacteroides）丰度增加以及瘤胃球菌属（Ruminococcus）和二氧化碳嗜纤维菌属（Capnocytophaga）丰度减少。然而，与抑郁严重程度相关的微生物特征在不同队列间并不完全一致。
复发性抑郁可能涉及更持久的KP和HPA轴失调。临床研究显示复发性重度抑郁障碍（MDD）患者中HPA轴功能障碍与色氨酸代谢改变之间存在显著相关性，提示持续的神经内分泌-代谢失调可能导致疾病慢性和复发。慢性炎症可能促进IDO1持续激活，增强KP活性并减少可用于5-HT生物合成的色氨酸。具有较高复发指数（ROI）的抑郁与微生物组成改变相关，包括有益菌群耗竭和潜在促炎微生物富集，如Hungatella和Fusicatenibacter增加，以及Butyricicoccus和Clostridium减少。
免疫代谢型抑郁以慢性炎症和代谢功能障碍为特征，优先通过IDO1激活KP，这是新近提出的免疫代谢型抑郁亚型的关键特征。创伤暴露和宿主遗传变异也被认为参与色氨酸代谢的调节。全基因组关联研究（GWAS）、孟德尔随机化、转录组学和多组学分析支持存在具有不同色氨酸相关分子特征的生物学上独特的抑郁亚组。这些发现将色氨酸代谢定位为连接生物学异质性与抑郁异质性临床结局和治疗应答差异的潜在机制框架。
