Star-PAP通过稳定胰岛素受体mRNA调控脂肪量，其缺陷导致脂肪营养不良

《Nature Communications》：Stabilization of insulin receptor mRNA by Star-PAP in metabolic homeostasis

　　

摘要

由多聚(A)聚合酶（PAPs）进行的保守性多聚腺苷酸化对mRNA稳定性至关重要，但其代谢功能尚不清楚。在这里，我们鉴定出一种在瘦型个体中存在但在肥胖病例中缺失的Star-PAP罕见变异体p.D469N（Asp469Asn）。脂肪特异性Star-PAP敲除小鼠表现出进行性脂肪组织丢失、肝脂肪变性和严重胰岛素抵抗，表型复制了人类脂肪营养不良。机制上，Star-PAP直接结合胰岛素受体（InsR）mRNA的3'–UTR以稳定其转录本。Star-PAP的缺失和p.D469N变异体均降低InsR mRNA的成熟。Star-PAP缺乏会损害胰岛素受体信号传导和脂肪细胞脂质储存，而恢复脂肪细胞中的InsR可部分改善脂肪营养不良表型。值得注意的是，Star-PAP缺乏会继发于胰岛素信号缺陷而破坏乙酰辅酶A稳态，并伴随脂肪酸合成基因处组蛋白乙酰化减少。丙酮酸补充能有效恢复乙酰辅酶A水平和组蛋白乙酰化，从而挽救基因表达和脂肪生成。总之，我们的研究结果将Star-PAP介导的RNA多聚腺苷酸化确定为调控脂肪量的机制，将Star-PAP定位为胰岛素受体信号传导和脂肪营养不良的关键调节因子。